医谷消息，据FDA官网7月24日新闻，FDA批准了吉利德科学（Gilead Sciences）公司旗下Kite Pharma新的CAR-T治疗产品Tecartus（brexucabtagene autoleucel，以前是KTE-X19），用于治疗诊断为套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者，这些患者对其他疗法无反应或已复发。这是FDA批准的第一款基于细胞基因疗法治疗MCL的产品。这也成为Kite Pharma继 Yescarta后获批的第二款CAR-T产品。 

MCL是一种罕见的癌性B细胞非霍奇金淋巴瘤，通常发生于中年或老年人。

每种Tecartus剂量都是使用患者自己的免疫系统帮助对抗淋巴瘤的定制治疗方法。收集患者的T细胞并进行基因修饰，使其包含有助于靶向和杀死淋巴瘤细胞的新基因，然后将这些修饰的T细胞重新注入患者体内。

Tecartus的批准主要基于单组、开放标签ZUMA-2关键性临床试验。该研究招募了74名成年复发或难治性MCL患者，这些患者先前曾接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗，抗CD20抗体治疗和Bruton酪氨酸激酶抑制剂，在这项研究中，在60名可评估疗效的患者中，在首次出现客观缓解后，随访了6个月，客观缓解率为87%，完全缓解率（CR）为62%。

据悉，Tecartus是与此前已上市的Yescarta类似产品，并靶向相同的抗原CD19，Kite Pharma新闻稿显示，Tecartus使用了包括T细胞富集等在内的XLP制造工艺，将在Kite Pharma设在加利福尼亚州El Segundo的商业生产工厂生产。在ZUMA-2试验中，该生产工艺达到了96％的制造成功率，从白细胞分离到产品交付的平均制造周转时间为15天。

除MCL外，Tecartus目前还在急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的1/2期试验中。Tecartus在ALL和CLL中的使用尚在研究中，在这些癌症类型中尚未确定其安全性和有效性。

FDA同时给予了该产品关于细胞因子释放综合征（CRS）的带框警告。Tecartus最常见的副作用包括严重感染，血细胞计数低和免疫系统减弱。治疗产生的副作用通常会在治疗后的前一到两周内出现，但某些副作用可能会在以后发生。在可评估安全性的患者中，18％经历3级或更高的细胞因子释放综合征（CRS），37％经历3级或更高的神经毒性。

Kite Pharma新闻稿中关于Tecartus不良反应的信息

细胞因子释放综合征（CRS）： Tecartus治疗后发生了包括危及生命的反应。在ZUMA-2中，接受Tecartus的患者中有91％（75/82）发生了CRS，包括18％的患者中≥3级CRS。在接受Tecartus治疗后死亡的患者中，有1人发生了致命的CRS事件。CRS发作的中位时间为3天（范围：1至13天），CRS持续时间的中位时间为10天（范围：1至50天）。在CRS患者中，主要表现（> 10％）包括发烧（99％），低血压（60％），缺氧（37％），畏寒（33％），心动过速（37％），头痛（24％），疲劳（19％），恶心（13％），丙氨酸转氨酶增加（13％），天冬氨酸转氨酶增加（12％）和腹泻（11％）。与CRS相关的严重事件包括低血压，发烧，缺氧，急性肾损伤和心动过速。

在输注Tecartus之前，应确保每位患者至少有两剂Tocilizumab可用。输液后，每天在经认证的医疗机构中至少每天监测患者CRS的症状和体征，此后至少四个星期。如果患者在任何时候都出现CRS的体征或症状，则建议患者立即就医。在发生CRS的最初迹象时，请根据指示，采用支持治疗，托珠单抗或托珠单抗和糖皮质激素进行治疗。

神经毒性：在ZUMA-2中，大约81%的患者发生了神经系统事件，其中37％经历了≥3级不良反应。神经系统事件发作的中位时间为六天（范围：1至32天）。66名患者中有52名（79％）神经病学症状得到缓解，中位持续时间为21天（范围：2至454天）。死亡时有3例患者发生神经系统疾病，其中1例患有严重的脑病。其余未解决的神经系统事件为1级或2级。通过神经系统事件的发作，有54名（66％）患者经历了CRS。CRS消退后，五名（6％）患者未发生神经系统事件，八名患者（10％）发生了神经系统事件。

最常见的神经系统事件（> 10％）包括脑病（51％），头痛（35％），震颤（38％），失语症（23％）和谵妄（16％）。严重事件包括脑病，失语症和癫痫发作。

在经过认证的医疗机构中至少每天监测患者，持续七天，输液后至少四周监测神经毒性的体征和症状，并立即进行治疗。

REMS计划：由于存在CRS和神经毒性的风险，只能通过名为Yescarta和Tecartus REMS计划的风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划来获得Tecartus，该计划要求：

分配和管理Tecartus的医疗机构必须注册并符合REMS要求。经过认证的医疗保健机构必须在现场立即使用tocilizumab，并确保在输注Tecartus后的两个小时内为每位患者提供至少两剂Tocilizumab，以用于治疗CRS。

获得认证的医疗保健机构必须为相关的治疗人员提供CRS和神经毒性治疗的培训。

超敏反应：由于二甲亚砜（DMSO）或Tecartus中残留的庆大霉素，可能发生严重的超敏反应，包括过敏反应。

严重感染：输注Tecartus后发生严重或威胁生命的感染。在ZUMA-2中，有56％的患者发生了感染（所有级别）。30％的患者发生3级以上感染，包括细菌，病毒和真菌感染。对具有临床意义的活动性全身感染的患者，不应施用Tecartus。在输注前后监测患者的感染迹象和症状，并进行适当治疗。根据当地指南管理使用预防性抗菌药物。

Tecartus输注后有6％的患者出现发热性中性粒细胞减少，可能与CRS并发。如果出现发热性中性粒细胞减少症，请评估感染情况并按照医学指示使用广谱抗生素，液体和其他支持治疗进行管理。

病毒：在治疗的患者中，可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）活化，从而导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。在收集用于生产的细胞之前，应根据临床指南对HBV，HCV和HIV进行筛查。

Prolonged Cytopenias：患者在进行淋巴结清扫化疗和Tecartus输注后可能会出现持续几周的血细胞减少症。在ZUMA-2中，55％的患者经历了≥3级血细胞减少症，时间超过30天，症状包括血小板减少症（38％），中性粒细胞减少症（37％）和贫血（17％）。

接受Tecartus治疗的患者可能发生低球蛋白血症和B细胞发育不全。在ZUMA-2中，低球蛋白血症发生在16％的患者中。用Tecartus治疗后监测免疫球蛋白水平，并使用感染预防措施，抗生素预防和免疫球蛋白替代进行管理。尚未研究在Tecartus治疗期间或之后用活病毒疫苗（live virus vaccines）免疫的安全性。不建议在开始进行淋巴结消除化疗之前，治疗期间以及直到Tecartus治疗后免疫恢复之前至少六周接种活病毒疫苗（live virus vaccines）。

对驾驶和使用机器的能力的影响：由于潜在的神经系统事件，包括精神状态改变或癫痫发作，在输注Tecartus后的8周内，建议患者不要驾驶和从事危险活动，例如操作重型或潜在危险的机器。

不良反应：最常见的不良反应（发生率≥20％）为发热，CRS，低血压，脑病，疲劳，心动过速，心律不齐，感染–未明确病原体，发冷，缺氧，咳嗽，震颤，肌肉骨骼疼痛，头痛，恶心，浮肿，运动功能障碍，便秘，腹泻，食欲下降，呼吸困难，皮疹，失眠，胸腔积液和失语。66％的患者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应（> 2％）是脑病，发热，感染（未明确病原体），CRS，缺氧，失语，肾功能不全，胸腔积液，呼吸衰竭，细菌感染，呼吸困难，疲劳，心律不齐，心动过速和病毒感染。

参考资料：
[1] FDA Approves First Cell-Based Gene Therapy For Adult Patients with Relapsed or Refractory MCL.
[2] U.S. FDA Approves Kite’s Tecartus™, the First and Only CAR T Treatment for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma.
[3] Gilead’s Kite Pharma gets FDA nod for second CAR-T cell therapy.

文 | 医谷 刘思