作者简介：张正付，副主任药师，主要从事药物和医疗器械临床试验监管工作

作者单位：国家药品监督管理局 食品药品审核查验中心

摘要

为加强医疗器械临床试验监督管理，原国家食品药品监督管理总局启动了对医疗器械临床试验数据的监督检查。该文汇总了2016年以来体外诊断试剂临床试验现场检查发现的主要问题，探讨和分析了问题产生的原因，并提出解决问题的建议和措施，希望能为体外诊断试剂临床试验参与各方和下一步体外诊断试剂临床试验监管提供参考。

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1]要求，加强医疗器械临床试验监督管理，2016年，根据原国家食品药品监督管理总局安排，食品药品审核查验中心启动了对在审三类医疗器械注册申请项目临床试验数据的监督检查，每年开展2次。自98号公告[2]发布至2020年3月，69个医疗器械注册申请项目接受了现场检查，每个项目均存在一些问题和不足，而体外诊断试剂注册申请项目存在的问题最为严重。被抽查的15个体外诊断试剂注册申请项目中，9个注册申请项目存在真实性问题[3-6]。本文汇总了监督抽查工作以来体外诊断试剂临床试验存在的主要问题，探讨和分析了问题产生的原因，并提出解决问题的建议和措施，希望能为体外诊断试剂临床试验参与各方和下一步体外诊断试剂临床试验监管提供参考。

1 体外诊断试剂及临床试验

体外诊断试剂，是指在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。除用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂按照药品管理外，其它诊断试剂均按医疗器械管理[7]。在我国，根据产品风险程度的高低，体外诊断试剂依次分为第一类、第二类、第三类产品。办理第一类体外诊断试剂备案，不需进行临床试验；申请第二类、第三类体外诊断试剂注册，应当进行临床试验[7]。体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究，其目的是确认产品的风险/受益比是否可接受，并确定产品的适用人群及适应症[8]。体外诊断试剂临床试验数据是产品上市申请的主要依据，试验数据的真实可靠是开展技术审评的基本前提，决定了上市后体外诊断试剂是否安全有效，直接关系到公众安全。

2 临床试验监督抽查政策法规依据

临床试验监督抽查之前，原国家食品药品监督管理总局根据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）《体外诊断试剂注册管理办法》（原食品药品监管总局令第5号）《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》和《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》等现行有效的法规和指导原则要求，制定了《体外诊断试剂临床试验现场检查要点》，用于对抽查的临床试验项目进行现场检查。临床试验方案和标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）为临床试验的实施提供了依据、方法和标准，也是体外诊断试剂临床试验现场检查的科学依据和标准。

3 临床试验存在的主要问题

体外诊断试剂临床试验存在的问题涵盖临床试验的各个环节，包括临床试验前的准备与条件、受试者权益保障、临床试验实施、临床试验记录、试验用体外诊断试剂和样本管理等。问题主要分为两类，一类是真实性问题，如编造数据、原始数据与临床试验报告不一致、原始数据无法溯源等，严重危及体外诊断试剂的有效性和安全性；另一类是完整性和规范性方面问题，主要体现在违反相关法规和指导原则等规定，影响体外诊断试剂有效性和安全性的评价。主要有以下问题存在：

3.1 临床试验前的准备与条件

临床试验前的准备和条件是临床试验的基础，准备不充分，则可能会影响临床试验的质量。该部分存在的主要问题为：申请人在临床试验开始前未在省局备案；临床试验机构未建立临床试验操作规程，未按方案要求进行临床试验预试验；部分研究者未参加临床试验方案及SOP培训；临床试验中所用的样本不是来源于方案规定的医院患者，而是由申请人提供。

3.2 受试者权益保障

伦理审查和知情同意是保障受试者权益的主要措施。临床试验用样本（如血液、羊水、腹水、组织液等）应提交伦理委员会审查并获得受试者知情同意，客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，经伦理委员会审查和批准后可免于受试者的知情同意[9]。因临床试验用样本大多为废弃的血液样本，需要获得受试者知情同意的情况不多，因此受试者权益保障方面的问题主要体现在伦理审查方面，如临床试验标本筛选时间在伦理委员会批准之前、伦理审查无伦理审批记录及伦理审查批件、修订的临床试验方案未经伦理委员会审查或备案等。

3.3 临床试验实施

该部分问题主要体现在研究者未严格执行或违背临床试验方案。如临床试验方案未规定可以多次使用同一人样本，多份阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一患者在同一天采集的样本，多份阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一患者分别在不同日期采集的样本；临床试验是由企业人员使用本公司提供的检测仪器完成；临床试验方案规定样本冻存时间不多于半年，但入选样本冻存时间超过半年，甚至1年；方案和试剂盒说明书规定血浆样本在-20 ℃可保存30天，而临床试验中使用的血浆样本在-20 ℃实际保存近6个月；研究者将体检者的全血样本默认为血培养阴性样本，未按方案规定进行血培养测定；考核试剂与对照试剂检测结果不一致时，考核试剂与对照试剂应同时复测，而机构未按照试验方案规定进行复测；临床评价系统的部分样本有复测，未提供复测原因。

3.4 临床试验记录

临床试验记录应真实、准确、及时和完整，能真实反映临床试验的全过程。记录存在的问题主要为：临床试验相关原始记录缺失；参加临床试验的三家医院在同一时段均有同一台检测仪器的使用和维护记录；临床试验样本与非临床样本使用TL988型荧光定量PCR仪的时间有部分重叠；仪器操作系统中无临床试验期间的仪器操作痕迹；临床试验样本分别在两台仪器上检测，但试验现场仅见其中一台仪器交接记录和使用记录。

3.5 试验用体外诊断试剂和样本管理

试验用试剂和样本的管理应有记录，且需符合临床试验方案及GCP的相关规定。存在的主要问题包括以下方面内容。

同一份体外诊断试剂有两份出入库储存记录，但出入库日期和数量不一致；试剂使用记录仅有样本检测所用试剂数量，无定标及质控所需试剂的使用记录和接收记录；无校准品和质控品试剂交接记录；诊断试剂运输登记表中的温度和日期为提前打印，不是实际运输温度和日期；未记录临床试验用试剂运输过程中的温度。

临床试验的血液样本来源于其他医院；临床试验样本的保存、使用、留存和销毁的各环节无原始记录；临床试验样本的保存不符合要求。

3.6 数据一致性及原始数据溯源

数据一致性：临床试验方案规定试验样本类型为血清，而实际检测样本类型为血浆，临床试验报告中样本类型为血清；受试者临床诊断为中医诊断结果，而注册临床试验报告的临床试验数据记录表中临床诊断为西医诊断结果；申请的临床试验方案、报告中的签章为“科研处”，而临床试验机构保存的临床试验方案、报告签章为“科研科”；有的试验中6例受试者入组前和出组后血生化报告值完全相同，9例不同受试者出组后血生化报告值完全相同，6例受试者病史记录中血生化化验单中的部分数据与医院LIS系统中的数据不一致；部分受试者入组前和出组后的心电图P-R间期、Q-T间期数值完全一致；临床试验总报告中样本为急性乙型肝炎样本，但临床试验中部分样本为非急性乙型肝炎样本。

原始数据溯源：临床试验样本均由申请人提供，且不能溯源；部分同源比对样本在申请人提供的检测用全自动免疫分析仪中没有源数据；试验用样本无法在院内HIS/LIS系统或诊疗记录中溯源；研究病历中记录的受试者年龄、性别、主诉、症状体征、合并用药情况，与住院病历的记录均不一致。

4 临床试验存在的主要问题分析

体外诊断试剂临床试验存在的问题产生原因是多方面的，既有临床试验参与各方的不足，也有临床试验监管体系方面的不完善。

4.1 体外诊断试剂行业起步晚，临床试验质量意识薄弱

我国体外诊断试剂行业是一个起步晚、发展迅速，具有广阔前景和充满活力的新兴产业。与欧美国家相比，我国体外诊断试剂企业大多集中在较低端的生化和免疫诊断市场，创新性不强[10]；行业市场规模普遍较小，集中度不高，产品质量参差不齐[11]。体外诊断试剂行业的发展现状，制约着我国体外诊断试剂临床试验的整体发展水平。

目前，存在着上述问题与我国体外诊断试剂企业多专注于产品的研发和生产有关，对临床试验的重视程度低，临床试验能力建设滞后。多数企业缺乏临床试验质量管理人员；未建立临床试验质量控制和质量保证体系；对临床试验的方案设计、监查、稽查、数据管理与统计分析等工作不熟悉甚至陌生，缺乏对临床试验质量的把控能力；对临床试验过程缺乏管理和监督，不能及时发现和解决临床试验存在的各种各样规范性问题、甚至真实性问题。

尽管有些体外诊断试剂企业将临床试验工作委托给合同研究组织（Contract Research Organization, CRO），但目前国内CRO良莠不齐，部分CRO将主要精力放在临床试验进度上，而对临床试验质量管理能力也是令人堪忧。

4.2 临床试验机构组织和实施不到位

临床试验机构实施备案制管理之前，体外诊断试剂临床试验可选择在省级卫生医疗机构开展；对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展[12]。

法规对体外诊断试剂临床试验机构和专业没有资格认定要求，临床试验机构对体外诊断试剂临床试验也没有足够重视。多数机构未配备体外诊断试剂临床试验专职管理人员；部分机构和专业未针对体外诊断试剂临床试验建立质量管理体系，或者质量管理体系不健全；临床试验设施和条件不能满足安全有效地进行体外诊断试剂临床试验的需要；临床试验机构没有针对体外诊断试剂临床试验知识的培训，或者对研究者的培训不足；对临床试验项目管理不力，质量控制流于形式等。

4.3 研究者临床试验水平有待提高

研究者经验不足，临床试验水平参差不齐，能力有待提升。部分研究者未经过体外诊断试剂临床试验方面的法规规范等相关知识培训，不具备开展临床试验的能力；因临床工作繁忙、对临床试验缺乏热情、或者对临床试验方案等掌握不透彻，不能真正有效地开展临床试验；缺乏科研严谨性，依据个人工作习惯或日常工作经验等进行临床试验，偏离或违背临床试验方案，甚至违反相关法律法规；缺乏对受试者保护意识，不能正确执行知情同意等。

4.4 体外诊断试剂法规体系不完善，临床试验监管需加强

体外诊断试剂法规体系，为如何开展临床试验和临床试验的监督管理提供了依据和标准，但相关法规对机构和专业应具备的临床试验条件没有具体描述，省级卫生医疗机构的界定也不明确，临床试验参与各方对法规的理解存在很大差异，导至在实际执行过程中，标准不统一。

近年来，随着医药产业的发展，风起云涌的CRO、现场管理组织（Site Management Organization, SMO）和中心实验室等第三方机构开始承担或部分承担申办方或临床试验机构的职责，而现有的法规及相关配套文件缺少对CRO、SMO和中心实验室等第三方机构管理方面的条款，不能规范和指导第三方机构的发展，难以保证体外诊断试剂临床试验质量。

体外诊断试剂发展快、产品跨度大、临床用途各异，其临床试验监管是一项专业性强的工作,临床试验监管面临着检查人员不足，检查经验和能力不能适应监管需求。体外诊断试剂临床试验的监管目前主要以临床试验项目检查为主，基本未涉及对申办者和第三方机构等单位的监管。临床试验机构由资格认定改为备案制管理，其备案信息是否准确、能力是否满足临床试验要求等，需要进一步加强监管。

5 解决临床试验中问题的建议方案与措施

5.1 申办方应发挥临床试验质量主体作用，建立质量控制和质量保证体系

申办方是体外诊断试剂注册的申请者和权利人，负责发起、申请、组织、监查临床试验。为保证临床试验质量，申办方应加强相关人员临床试验知识培训，并坚持风险管理、全程管控原则，建立科学、严格的质量控制和质量保证体系。

临床试验开展前，申办方应当对临床试验机构及专业的技术水平、设施条件、质量管理和风险管理能力等进行评估，确认临床试验机构具备开展体外诊断试剂临床试验条件；确保研究者经过体外诊断试剂临床试验相关法律法规和专业知识培训，具有承担临床试验的专业特长和能力。同时，申办方应根据临床试验特点，结合临床试验机构和研究者的实际情况，制定风险管控计划，对临床试验实施情况进行监查和稽查，确保受试者权益得到保护，临床试验过程规范，临床试验结果真实、准确、完整，临床试验数据可追溯。

如果将临床试验部分工作委托给CRO，申办方应该加强对CRO的监督和管理，督促CRO严格按照合同约定的责任执行临床试验中的某些工作。

5.2 临床试验机构应加强管理，严格实施临床试验

临床试验机构是临床试验项目直接管理者，对临床试验数据的真实性、完整性和规范性负有管理监督责任。临床试验机构应具有与体外诊断试剂临床试验相适应的试验场地、仪器设备和专业技术人员，以及与之相适应的组织管理和质量控制能力，确保临床试验的规范实施；建有体外诊断试剂临床试验管理制度和SOP，明确临床试验质量管理要求与风险管控措施。同时，临床试验机构要制定相应激励政策，充分调动研究者积极性；加强对研究者有关法规、技术指导原则、临床试验方案等方面的培训，提高研究者临床试验水平。随着机构备案制管理政策的出台，临床试验机构在开展临床试验前，应在国家药品监督管理局备案平台上办理备案。针对临床试验的薄弱环节，临床试验机构应加强质量管理，保证临床试验质量。

5.3 研究者应提高临床试验水平，确保临床试验质量

研究者受申请人委托，具体实施临床试验，对临床试验数据真实性、完整性、规范性承担直接法律责任。临床试验前，参与临床试验各个环节的研究人员应当接受培训，熟悉体外诊断试剂临床试验相关法规、技术指导原则、研究者手册、临床试验方案等相关信息。由于体外诊断试剂产品繁杂，每个品种的临床试验过程会有所不同，研究者应进行临床试验的预试验，以便熟练掌握试验用体外诊断试剂及其相应仪器的操作方法、技术性能等。临床试验过程中，研究者应严格遵循临床试验方案和SOP，避免偏离或违背临床试验方案，及时、准确、如实记录临床试验结果。研究者应加强临床试验质量控制，及时发现并解决临床试验过程中存在的问题，保证临床试验结果真实可靠并可追溯。

5.4 药品监督管理部门应完善法规及相关配套文件，加强监督和引导

法规体系的建立是一个从无到有、逐步完善和规范的过程。近些年，我国先后出台了一系列有关体外诊断试剂的政策法规和文件，包括《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》和《医疗器械临床试验机构备案管理和条件》等，明确了对体外诊断试剂临床试验的监管要求，详细规定了临床试验机构应具备的条件和标准。随着药品医疗器械审评审批制度改革的深入，体外诊断试剂法规及相关配套文件将会得到进一步完善。

在监督管理方面，药品监督管理部门应强化我国医疗器械临床试验监管力量，加强职业化检查员队伍的建设和培训，提高检查能力和水平；探索和创新监管方式，充分利用信息技术手段，建立基于风险和审评需要的检查模式，对临床试验关键环节实施科学监管，及时发现、解决临床试验过程中存在的问题和风险；加强对备案临床试验机构的跟踪监督和指导，促使机构提高自身管理能力。针对临床试验参与各方，开展体外诊断试剂有关的法律法规、规范等相关知识培训，减少其因不熟悉法规或专业知识而导至的问题；强化临床试验参与各方的法规意识和责任意识，提升我国体外诊断试剂临床试验管理规范化水平。

6 讨论

体外诊断试剂关系到疾病诊断、治疗选择、疗效监测及治疗预后的判断,在现代医疗体系中发挥着无可替代的作用。体外诊断试剂临床试验是产品上市前的最后关口，其质量直接关系到上市后产品的安全性和有效性，影响人民群众的身体健康和生命安全。临床试验参与各方应根据各自职责，针对体外诊断试剂临床试验的特点，从临床试验准备、方案执行、质量控制等临床试验各个环节进行规范化管理，严格把控体外诊断试剂临床试验质量，确保临床试验数据的真实性和合规性。药品监督管理部门应完善法规体系，加强监督和引导，促进体外诊断试剂临床试验规范、健康地发展，确保上市后的产品安全有效，从而保障人民群众的身体健康和生命安全。