目前全球正在以前所未有的速度开发预防新型冠状病毒的疫苗。其中最快的已经从人体研究中获得了初步数据，而美国政府的目标是在2020年底或2021年初向公众提供数亿支疫苗接种。科学家和药企至今从未如此迅速的开发、为世界生产过疫苗，这种速度或将成为人类历史上少有的经历。

　　上周6月3日，美国特朗普政府公布了加速covid-19疫苗研制和生产的“Operation Warp Speed”计划，承诺提供数十亿美元的资金和支持给疫苗研发企业，初步入围者为阿斯利康、默沙东、辉瑞、强生和Moderna。但首个成功的疫苗并不能保证就是来自美国。中国康希诺生物和英国阿斯利康与牛津大学的研发项目是美国以外进展最快的。目前已公布初步临床试验数据的公司为Moderna、康希诺，而阿斯利康已计划于今年10月向美国政府交付第一批疫苗产品。　　

　　最初的临床试验多数回避了疫苗的安全问题，更多是证实能够刺激人体免疫反应。只有在大规模试验中才能发现不太常见的副作用，而且疫苗在预防实际感染方面到底有多好？仍然没有答案。根据美国疾控制中心的数据显示，季节性流感疫苗的有效率通常约为50%，而2018-2019年的有效率数据仅为29%。　　

　　日前针对SARS-CoV-2病毒开发的疫苗主要有七种类型：DNA、RNA、灭活病毒、减毒活病毒、非复制病毒载体、复制病毒载体和蛋白质亚单位。近日Biopharmadive网站总结了9种最先进、最有前途或资金最充裕的covid-19候选疫苗的类型和开发情况。接下来的6-9个月，这些疫苗将会发布更多的数据或面对新的问题，我们拭目以待。　　

　　当前疫苗开发最快的9家药企进度预测

　　圆点：已发生事件。横条：预估事件发生时间段。

　　1.Moderna

• 疫苗类型：mRNA

　　通过脂质纳米粒递送的冠状病毒刺突蛋白的遗传信息编码的mRNA

• 目标供应量：联合Lonza公司，预计每年10亿剂

• 外部资金支持：

　　美国：4.83亿美元

　　世界流行病防范创新联盟（CEPI）：未公开

• 开发时间线：

　　信使RNA技术（一种指导细胞产生特定蛋白质的方法）的巨大诱惑之一是，它可以比传统方法更快地用于疫苗制造。Moderna的实验性新型冠状病毒疫苗就是证明，从今年1月的电脑设计到仅经历三个月就进入人体研究。Moderna是第一家covid-19候选疫苗启动临床试验的美国公司。　　

　　但该疫苗也面临严重质疑。至今还没有一种mRNA疫苗被证明可用于疾病预防，也没有被大规模生产和接种的，因此疫苗是否真的具有保护作用以及持久性，目前还不清楚。Moderna至今没有透露1期临床试验的详细数据，已知的是：该疫苗仅帮助8名自愿接种者产生了能够中和新型冠状病毒的抗体。Moderna能否产生足够剂量的疫苗供应数百万人接种，仍然需要进一步观察。

　　2.康希诺生物（CanSino Biologics）

• 疫苗类型：非复制型病毒载体

　　通过5型腺病毒载体递送的冠状病毒刺突蛋白的DNA序列

• 目标供应量：未公开

• 外部资金支持：未披露

• 开发时间线：

　　尽管Moderna是美国covid-19疫苗开发的领跑者，但在我国的众多新型冠状病毒疫苗研究者，康希诺似乎是进展最为迅速的。其疫苗1期临床试验结果已在《柳叶刀》杂志上发表，数据显示，在108名受试者中，接种疫苗者产生了免疫反应（接种后28天可耐受并具有免疫原性），这是令人鼓舞的第一步。但目前还不确定疫苗的效果是否真的能预防感染。同时，该疫苗的副作用迫使研究人员放弃了使用最高剂量。

　　此外，康希诺对疫苗设计的选择也可能限制其疫苗的潜力，该公司用于递送病毒DNA的腺病毒/病毒载体预先存在的免疫性似乎会损害其有效性。康希诺目前在中国和加拿大继续进行其疫苗的中期试验。 

　　3.Inovio

• 疫苗类型：DNA

　　通过电穿孔递送编码冠状病毒棘突蛋白的DNA质粒

• 目标供应量：到2020年底达到100万剂

• 外部资金支持：

　　美国：1200万美元

　　CEPI：1700万美元

• 开发时间线：

　　Inovio看起来在这次疫苗竞争中正处于劣势，没有大型制药合作伙伴，外部资金也只有2900万美元。但其研究进展却十分迅速，在1期人体试验中完成了40名志愿者的接种，早期安全性和免疫原性数据预计将在6月下旬公布。

　　该候选疫苗利用DNA诱使细胞产生冠状病毒蛋白质，从而刺激免疫反应，防止病毒感染。为了让DNA分子进入细胞，Inovio使用了一种叫做细胞电穿孔（electroporation）的递送过程，利用外加短时强电脉冲在细胞膜上形成瞬时微孔，从而使细胞膜的通透性增强，DNA等物质能够进入细胞。

　　Inovio目前面临的最大质疑是其制造能力，虽然已经与两家CDMO公司签订了生产协议，但是为Inovio供应质粒的公司生产力已经达到最大负荷，同时拒绝转让质粒技术给两家新的CDMO公司。因此到2020年底前，Inovio只承诺能够生产100万剂疫苗。　　

　　4.BioNTech & Pfizer（辉瑞）

• 疫苗类型：mRNA

　　通过脂质纳米颗粒递送冠状病毒刺突蛋白的遗传信息编码的mRNA

• 目标供应量：2020年数百万剂；2021年将达到数亿剂

• 外部资金支持：无

• 开发时间线：

　　Moderna并不是唯一一家积极推进有希望但技术未经验证”的mRNA疫苗的生物技术公司。德国公司BioNTech也正在开发这类针对新型冠状病毒的候选疫苗。早在covid-19大流行之前，BioNTech就已经与辉瑞合作研制流感疫苗超过一年时间。

　　两家公司在3月中旬转向对新型冠状病毒的研究，甚至在法律团队签订合作合同之前就开始了研发工作。辉瑞首席执行官阿尔伯特•博拉（Albert Bourla）最近表示：“有了信使核糖核酸技术，就可以在几周内完成其他更传统技术需要几个月才能完成的事情。”

　　辉瑞和BioNTech已经开始在德国和美国进行临床试验，但与Moderna和其他早期启动者不同，他们正在同时推进四个原型疫苗的研究，每种都有细微的差异，以挑选最佳。1期临床试验的结果可能在本月公布，随后将很快进行下一步的试验。如果一切顺利，辉瑞预计可能会在10月底前成功研制出一种疫苗。

　　这一时间表与美国制定的“Operation Warp Speed”计划非常吻合。据报道，辉瑞和BioNTech的项目也在该计划之列，但辉瑞不会依赖政府资金，并声称自己可以加快进程。博拉预计，辉瑞在该疫苗上的花费将超过10亿美元。 

　　5.Univ. of Oxford（牛津大学）

　　& AstraZeneca（阿斯利康）

• 疫苗类型：非复制型病毒载体

　　通过黑猩猩病毒载体递送的冠状病毒刺突蛋白的DNA序列

• 目标供应量：20亿剂

• 外部资金支持：

　　英国：约8000万美元

　　美国：12亿美元

　　CEPI：3.83亿美元

　　全球疫苗免疫联盟（Gavi）：3.67亿美元

• 开发时间线：

　　阿斯利康获得牛津大学的授权后，成为欧洲新型冠状病毒疫苗研发的领跑者。牛津大学启动了第一批进入人体试验的SARS-CoV-2疫苗之一。该疫苗名为AZD1222，其携带一种腺病毒，就像基因疗法试图纠正有缺陷的DNA一样，使用它诱使人体细胞产生冠状病毒特有的“刺突（spike）”蛋白。该腺病毒会导致黑猩猩感染，但不会导致人类感染。　　

　　一项大规模的1期临床研究从4月下旬开始，正在等待结果发布。牛津大学已经在超过1万名英国志愿者中推进了该疫苗的中期试验。阿斯利康表示，候选疫苗可能在年中进入后期试验阶段，同时在美国进行一项3万人参与的3期临床研究。

　　和其他疫苗一样，阿斯利康和牛津大学的候选疫苗将争夺全球优先权。阿斯利康曾声明，最初的疫苗产品将供应给英国。但随着该公司从美国政府获得超过10亿美元的资金支持后，美国将最快在10月就拿到第一批疫苗。

　　此外，阿斯利康还与两家健康慈善机构以及印度血清研究所达成协议，将为全球其他地区，特别是中低收入国家提供疫苗供应，但最快也要到今年年底。与其他大型制药公司一样，阿斯利康也表示，它将在非盈利的基础上提供疫苗，以应对疫情的持续。 

　　6.Novavax

• 疫苗类型：基于蛋白质

　　通过佐剂提取、递送昆虫细胞系产生冠状病毒衍生的蛋白质

• 目标供应量：从2021年开始达到10亿剂

• 外部资金支持：

　　美国：6000万美元

　　CEPI：3.88亿美元

• 开发时间线：

　　Novavax耗时30多年时间试图打入由大型制药公司主导的疫苗行业。2020年随着其四价纳米颗粒流感疫苗NanoFlu临床3期成功，这家公司终于接近了疫苗领域的核心圈。并且在covid-19疫情中，Novavax也是最早开始研制疫苗的公司之一。

　　然而，这家公司要面临一个重大的难题，那就是其基于纳米颗粒的疫苗技术（使用重组蛋白触发免疫反应）此前有着好坏参半的记录。在今年NanoFlu疫苗3期试验成功前，Novavax另一种呼吸道合胞病毒候选疫苗的两项后期研究都失败了。该公司其他实验性疫苗，包括冠状病毒类似物SARS和MERS的疫苗研发项目也从未进入过后期试验阶段。　　

　　此外，Novavax表示有能力在明年生产超过10亿剂疫苗，因其与疫苗生产公司Emergent Bio合作并且最近收购了Praha Vaccines工厂。但与竞争中的其他大公司不同，诺瓦克斯从未做过如此大规模的产品生产和分销，因此供应目标能否实现仍未知。 　　

　　7.Merck & Co.（默沙东）

• 疫苗类型：复制病毒载体

　　通过减毒麻疹病毒载体（Themis公司支持）或水泡性口炎病毒载体（IAVI支持）递送病毒抗原的DNA序列

• 目标供应量：未公开

• 外部资金支持：

　　国际艾滋病疫苗行动组织（IAVI）：3800万美元

• 开发时间线：

　　默沙东是9家公司中最晚进入这场疫苗竞赛的，鉴于该公司在研发治疗传染病的药物和疫苗方面的成绩，其参与不应被低估。

　　默沙东不想成为这次疫苗开发的第一名，也并不打算使用新的或不太成熟的技术来快速发展。相反，默沙东深知其研发和在全球范围内的生产能力。该公司通过购买私人持有的疫苗公司Themis，以及与非盈利组织IAVI合作，正在开发两种使用不同病毒递送抗原DNA的候选疫苗。Themis疫苗将于7月开始首次人体试验，而另一个项目将于今年晚些时候启动。　　

　　这两种技术都是默沙东非常熟悉的。默沙东传染病开发部门负责人达里亚•哈祖达（Daria Hazuda）指出，“公司与Themis合作研发过一种针对基孔肯雅（chikungunya）病毒的麻疹疫苗，因此有足够的远见相信基于麻疹病毒载体的方法可能产生有效的单剂疫苗。与IAVI的合作则基于使用已获批的埃博拉疫苗Ervebo的相同方法。”

　　默沙东认为，考虑到mRNA和DNA疫苗等新技术此前从未大规模生产，可能需要加强注射以增强接种者的免疫力，因此公司的候选疫苗将成为日后弥补竞争对手不足的产品。 

　　8.Johnson & Johnson（强生）

• 疫苗类型：非复制型病毒载体

　　通过26型腺病毒载体递送的冠状病毒刺突蛋白的DNA序列

• 目标供应量：全球10亿剂

• 外部资金支持：

　　美国：4.56亿美元

• 开发时间线：

　　强生是第一个宣布研发新型冠状病毒疫苗的大型制药商，今年1月底公布其计划，但进度并不快。然而，强生首席科学家保罗•斯托弗斯（Paul Stoffels）认为，“公司凭借其全球影响力和成熟的制造业，能够迅速占领市场。我们正与监管机构密切合作，进一步加快步伐，从1期临阶段迅速过渡到2期和3期阶段。”强生计划在北美、欧洲以及可能的巴西和南非等国进行两项大型的后期研究。其候选疫苗使用的技术与该公司其他几种实验性疫苗相同。