今日，Agios Pharmaceuticals在第25届欧洲血液学协会（EHA）年会上，报告了其在研疗法mitapivat治疗地中海贫血患者的积极2期临床数据和治疗镰刀型细胞贫血病的概念验证临床数据。 Mitapivat是一款丙酮酸激酶-R（PKR）的“first-in-class”口服小分子别构激活剂（allosteric activator）。它可以激活野生型和出现多种基因突变的PKR。这些数据显示，PKR激活可能成为治疗地中海贫血和镰刀型细胞贫血病的全新机制。

地中海贫血和镰刀型细胞贫血病都是由于编码血红蛋白的基因出现突变而导致的遗传性血液疾病。地中海贫血可以分为α和β两种类型，α-地中海贫血患者在编码血红蛋白α亚基的基因上出现突变，β-地中海贫血患者在编码血红蛋白β亚基的基因上出现突变。严重的地中海贫血病和镰刀型细胞贫血病患者都需要接受输血治疗。

目前，针对这两类贫血病的基因疗法吸引了很多人的关注。而Agios公司的开发策略可谓“另辟蹊径“，他们靶向的是血红细胞代谢过程中的PKR酶。 PKR是血红细胞进行糖酵解过程中的关键酶之一。血红细胞几乎全部依靠糖酵解获得能量。糖酵解对维持血红细胞的健康和分化至关重要。在溶血性贫血疾病中，这一代谢通路经常发生异常。 

▲PKR在红细胞糖酵解过程中的作用（图片来源： 参考资料[3]）

Mitapivat是一款“first-in-class“PKR别构激活剂。通过激活PKR，它可能改善血红细胞的能量供应，提高血红细胞的健康水平，并且降低血红细胞的镰刀化和溶血的发生。

在治疗不依赖输血的地中海贫血患者的2期概念验证临床试验中，总计18名患者接受给药，在数据截止日期，13名患者可以接受疗效评估。疗效数据显示：

• 完成12周治疗的 13例患者中的12例（92.3%） ，包括所有4例（100%）α-地中海贫血患者和9例（88.9%）β-地中海贫血患者中的8例， 达到了试验的主要终点（定义为第4-12周期间1次或多次评估时血红蛋白浓度较基线增加≥1.0 g/dL）。
• 在第4-12周，所有13例疗效可评估患者的平均血红蛋白水平较基线增长1.34 g/dL。

▲Mitapivat在治疗地中海贫血患者的临床试验中的关键性疗效结果（图片来源：参考资料[3]）

在治疗镰刀型细胞贫血症患者的1期临床试验中，9名患者接受剂量递增的mitapivat的治疗。 完成所有 mitapivat 计划剂量水平的8例患者中有7例（88%）出现血红蛋白水平升高，8例患者中有5例（63%）的血红蛋白较基线升高≥1.0 g/dL（1.0-2.7 g/dL）。

Agios表示，这些数据支持将mitapivat治疗地中海贫血的研发项目推进到关键性开发阶段。预计关键性临床试验将在2021年启动。同时，该公司也将在2021年启动支持mitapivat治疗镰刀型细胞贫血症关键性开发的研究。

[1] Agios Announces Clinical Proof-of-Concept Has Been Established in Phase 1 Study of Mitapivat, First-in Class PKR Activator, in Sickle Cell Disease. Retrieved June 12, 2020, from https://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/agios-announces-clinical-proof-concept-has-been-established

[2] Agios First-in Class PKR Activator Mitapivat Demonstrates Sustained Hemoglobin Responses in Non-transfusion-dependent α- and β-Thalassemia in Phase 2 Studyhttps://investor.agios.com/news-releases/news-release-details/agios-first-class-pkr-activator-mitapivat-demonstrates-sustained