本文转载自“中国生物技术网”微信公众号，作者 | 生物技术君

图片来源：Jorma Luhta/Nature Picture Library

虽然新冠病毒疫情似乎在全球许多国家已经放缓，但病毒无国界，只要它存在任何一个国家，都会给全世界人类带来威胁。因此，找到病毒的起源，恐怕才是解决这场健康危机的关键所在。此前，中国科学家用了13年找到了SARS的源头。

这一次，遍布全球的科研机构都在进行对新冠病毒的溯源研究。进展如何，从《Nature》对此进行的报道可窥见一二。

doi: 10.1038/d41586-020-01449-8

寻找病毒起源对于防止其进一步蔓延非常重要，但科学家们目前的研究（包括建模、细胞研究和动物实验）却显示出精确定位病毒起源的困难性。

伦敦大学学院(UCL)的遗传学家Lucy van Dorp说：“我们很可能根本找不到它的起源。如果能找到，那将是非常幸运的。”

强有力的证据表明新冠病毒起源于蝙蝠。目前最大的谜团仍然是它如何从蝙蝠传播到人类。绝大多数观点认为它是通过中间宿主传播给人类的野生病毒。但还没有人在自然界发现它，因此不能完全排除其他可能性。

特朗普认为病毒可能从武汉的实验室泄漏出来的，但是毫无证据。

尽管如此，其他国家的领导人仍然呼吁对疫情的起源进行调查。欧盟和数十个国家向世界卫生组织提交的一份提案草案，呼吁进行“科学和协作的实地考察”，以查明病毒的动物起源以及向人类的传播途径，包括中间宿主的潜在作用。加拿大麦克马斯特大学的冠状病毒研究人员Arinjay Banerjee说，确定该病毒来自哪种动物的唯一方法就是在野外找到它，其他方法都不足为信。

武汉生物工程学院的病毒进化研究员李兴广说，鉴于病毒在人群中的传播如此广泛，即使在动物中检测到，也不一定能确认它们作为中间宿主的作用，因为它们可能已经被人感染。现在的情况非常复杂。

起源于蝙蝠

科学家们最初研究新冠病毒的基因组是为了确定其是否可以与在其他动物中发现的病毒相匹配。1月11日，中国向世界卫生组织提交了2019新型冠状病毒基因组序列信息，在全球流感共享数据库（GISAID）发布，实现全球共享（美国首个mRNA新冠疫苗就是基于中国提供的病毒序列开发的）。在1月下旬，武汉病毒研究所发布的基因分析表明，新冠病毒与冠状病毒同源，但它不同于引起SARS和MERS的病毒，而是与2013年从云南蝙蝠身上分离到的蝙蝠冠状病毒RaTG13具有高度的遗传相似性 (96.3%) ，这表明类RaTG13病毒很可能是当前新冠病毒的源头，但并非直接来源。

图片来源: Alex Hyde/Nature Picture Library

计算生物学家Francois Balloux和他的UCL团队正在搜索动物的基因组数据库，以寻找更接近匹配的冠状病毒。

新冠病毒和RATG13的基因组之间存在4%的差异，这表明它们在50年前共享同一个祖先。这种分化是新冠病毒可能通过中间宿主传播给人类的另一个证据。

中间宿主

穿山甲是最早被怀疑为中间宿主的动物之一。中国的两个研究团队报告说，他们发现新冠病毒与从马来亚穿山甲组织中分离出的冠状病毒相似。在中国，穿山甲交易是非法的。

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事实证明，穿山甲冠状病毒并非新冠病毒的直接祖先，但是它是除蝙蝠以外唯一体内存在SARS样冠状病毒的野生哺乳动物，这表明不能排除它们是潜在的中间宿主。

科学家也在其他动物中寻找类似的冠状病毒。杜克-新加坡国立大学医学院的传染病研究员Aaron Irving说，新冠病毒的祖先可能潜伏在实验室存储的组织样本中。

Irving计划与中国科学院西双版纳热带植物园的研究人员合作，测试野生哺乳动物组织样本中的冠状病毒，这些冠状病毒可能与新冠病毒密切相关。他还将在浙江大学爱丁堡联合学院建立一个新实验室，并计划在允许的情况下寻找蝙蝠、树鼩、果子狸和其他哺乳动物体内的冠状病毒。但在2月份中国出台了禁止野生动物养殖场的禁令，许多养殖场都很难保证这些动物的生存。

基因组线索

新冠病毒基因组测序也能够提供关于潜在中间宿主的线索。随着时间推移，病毒会利用与宿主相似的核苷酸模式来编码蛋白质，这有助于病毒适应新环境。

UCL的研究人员正在利用机器学习来梳理新冠病毒遗传密码中的模式，以预测该病毒已经适应了哪些动物。但其他研究人员对此方法表示谨慎。在疫情初期，北京大学的研究人员注意到新冠病毒的蛋白质编码模式与两种蛇的相似。其他研究人员迅速否定了蛇可能是中间宿主的理论，因为样本量小和数据有限意味着观察到的模式很可能是偶然现象。

在动物细胞中培养病毒是测试病毒是否已适应新宿主的一种方法。中国科学院微生物研究所的研究员施一计划在蝙蝠、猫、猴和猪等多种动物中引入一种灭活的RATG13，并观察病毒是否随时间的推移发展出与新冠病毒相似的突变模式。如果出现相似之处，则可以确定该病毒在传播给人类之前已经适应了哪些动物。

潜在传播者的名单

确定新冠病毒可以感染哪些动物是缩小潜在中间宿主范围的另一种方法。荷兰伊拉斯谟医学中心的病毒学家Bart Haagmans说：“了解不同物种的易感性以及动物之间潜在的传播途径可以为我们提供潜在宿主或中间宿主的线索。”

迄今为止的研究表明，许多物种都可能受到感染。在实验室环境中，猫、果蝠、雪貂、恒河猴和仓鼠都表现出对新冠病毒的易感性。在实验室外，包括宠物猫和狗、动物园的老虎和狮子、以及养殖的水貂在内的动物也已经有感染病毒的案例，而且很可能是人感染的。

研究人员还利用计算模型和细胞生物学来研究动物的易感性。新冠病毒通常通过一种名为ACE2的受体蛋白进入细胞。由UCL生物信息学家Christine Orengo领导的一项研究对来自超过215种脊椎动物的ACE2的结构进行了建模，发现包括绵羊、黑猩猩和大猩猩在内的许多哺乳动物的ACE2受体与病毒表面的刺突蛋白都能良好的结合，这表明病毒对这些动物都易感。

但模型并不总是与实验证据相关。例如，Orengo的模型表明，尽管实验室证据表明菊头蝠可以被感染，但它们的感染风险较低。

由香港大学微生物学家Yuen Kwok-yung领导的另一个团队发现，该病毒在中华菊头蝠肠道干细胞培养的类器官中能够很好地复制。

澳大利亚英联邦科学和工业研究组织的比较免疫学家Michelle Baker说，了解哪些动物易受感染非常重要，因为这有助于控制它们成为病毒库和潜在人类感染源的风险。但在缩小潜在宿主范围时，将注意力集中在与蝙蝠密切接触的那些动物上似乎是明智的。

非盈利组织“生态健康联盟”（EcoHealth Alliance）主席Peter Daszak认为，中国野生动物市场中的动物是最先被关注的对象。那里饲养着许多动物，从果子狸、貉和竹鼠（一种大型啮齿动物），它们通常与猪、鸡和鸭等牲畜生活得很近。Daszak 说：“蝙蝠通常会到达这些农场，它们于夜间在围栏上方觅食，甚至有些蝙蝠就栖息在与人们房屋相连的建筑物中。这样整个家庭都有可能暴露于病毒中。”

Daszak表示，他在过去15年里考察了中国南部的许多村庄、野生动物市场、蝙蝠洞穴和农场。他说：“这些病毒在非常活跃的野生动物、牲畜和人类之间传播的机会是显而易见的。”

参考资料：

1.Animal source of the coronavirus continues to elude scientists.