诺华(Novartis)和默克(Merck-KGaA)一直在向全球市场竞相推出针对肺癌的药物,本次诺华Capmatinib赢得了FDA的首个批准。
Capmatinib是一种小分子MET抑制剂,该靶点一度曾沉寂数十年,在2019年ASCO会议上,吴一龙教授就指出:“c-MET基因变异在早期即被发现,但c-MET基因能否作为一个靶点来治疗,这一问题经历了相当长时间的探索。大约十年前,很多研究不加选择地在肺癌治疗人群中应用c-MET抑制剂,具有代表性的是罗氏公司METlung研究中的单克隆抗体MetMab(onartuzumab),以及ARQ197(Tivantinib)之类的小分子抑制剂,这些研究基本上都以失败告终。因此,c-MET的研究沉寂了相当长的一段时间。直到2010年,诺华首次提出了一个名为INC280的小分子MET抑制剂,这一药物的出现,让我们重新审视了c-MET在非小细胞肺癌中所扮演的角色。”吴教授口中提出的INC280的小分子MET抑制剂,就是诺华刚刚获批的Capmatinib。
与此同时,在2019ASCO年会上,与诺华对峙的就是默克公司的tepotinib。两者在会上都发布了其针对特定类型肺癌的药物数据。在Geometry mono-1的2期研究中,capmatinib在未接受过治疗的患者中的总缓解率为67.9%。相较于以往接受治疗的患者持续9.72个月来说,接受capmatinib的患者的中位时间为11.14个月。而相比之下,默克tepotinib在所有患者中的总缓解率约为45%至50%(其区别在于通过液体活检还是组织活检确定患者的癌变种类)。
从此开始了你追我赶的竞赛之路...
全球首款c-MET抑制剂默克Tepotinib日本获批
在3月25日,德国默克的MET抑制剂Tepmetko(tepotinib)在日本获批上市,治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,成为全球首款获批的c-MET单靶点抑制剂,一举成名!
在美国,也已经于2019年9月11日,获得FDA授予的突破性疗法认定(BTD)用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者。
诺华Tabrecta FDA加速获批上市
默克率先日本上市,成为全球首款,而在患者群体有限的竞争下,诺华走FDA优先审查程序,加速了美国获批进程,诺华率先默克在美国上市。
5月6日,FDA批准诺华Tabrecta (capmatinib)上市,用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃(METEX 14)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Tabrecta是首个获得FDA批准的具有特定突变(导致间充质-上皮转化或MET外显子14跳跃突变)的NSCLC疗法。
图片来源:FDA官网
FDA此项批准主要基于GEOMETRY mono-1的II期研究数据:capmatinib针对初治患者的ORR为68%,其中CR 4%,PR 64%,DOR超过12个月的患者比例为47%;针对既往接受过治疗患者的ORR为41%,DOR超过12个月的患者比例为32%。
巨头之争,持续发力
目前两大巨头分别在日本和美国各占一城,后续也都在积极探索新的适应症。诺华对capmatinib有重大布局规划,其发言人表示接下来会与阿斯利康的易瑞沙(Iressa)进行配对测试,也在积极探索该药与PD-1的联合使用。目前与BMS-Opdivo的临床试验已经在运行中。
默克也不甘落后,表示会与阿斯利康第三代EGFR-TKI Tagrisso(泰瑞沙)联合配对进行试验。
c-Met靶点国内市场多家布局
c-MET是一种酪氨酸激酶受体,在非小细胞肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种常见恶性肿瘤中都能检测到c-MET异常激活。另外也有研究发现,在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中,大约有20%的患者为c-MET扩增。
基于以上2点,再加上肺癌、胃癌等均为我国高频癌种,c-MET在我国也已经成为热门研究靶点之一,另外,在中国市场,默克的Tepmetko有4项临床试验正在进行。除了治疗NSCLC患者,还有治疗肝细胞癌患者的临床试验。
除此以外,也有十余家国内企业在进行c-MET靶向创新药的开发,药智数据显示:目前c-MET靶点药物有87个,其中国内获批临床的有69个,已经开始试验的有34个,13个企业,涉及非小细胞肺癌、胃癌肝细胞癌等多种实体瘤。目前大部分处于处于1期或2期临床研究阶段。
就靶点类型而言,目前较多的在研药为c-MET单靶点药物,比如和记黄埔医药的沃利替尼、海和生物的谷美替尼和北京浦润奥生物的伯瑞替尼等,且进展较快。
双靶点药物,备受关注的是贝达的新型小分子抑制剂BPI-9016M,该药同时靶向c-Met和AXL靶点。2020年1月,血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology & Oncology)公布了“在评估晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中国患者接受BPI-9016M治疗的最大耐受剂量(MTD)、安全性和抗肿瘤活性。”的最新数据,试验结果表明,19名可评估对象中,53%的患者肿瘤有所缩小,10名患者肿瘤保持稳定,接受800mg治疗的患者中有1名患者肿瘤缩小超过30%,效果可观。
另外还有,恒瑞一枝独秀,其在研1类新药SHR-A1403是基于c-Met抗体的偶联药物。目前中美均已获批临床,国内1期试验已完成招募。
最后,期待c-MET靶点药物在国内百花齐放的场景,为患者带来更多福音。
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