日前，最新一期《科学》杂志上发表了一篇关于艾滋病的重要研究。由马里兰大学主导的一支科研团队通过分析HIV病毒RNA的结构，不仅解释了这种病毒的一个奇特现象，还有助于让我们更好地理解RNA在细胞中的作用机制。 无论是对于抗HIV药物的研发，还是对于基础科学，该研究都有重要意义。

▲据介绍，15名本科生和2名高中生参与了这项研究（图片来源：参考资料[1]）

很久以来，科学家们就发现HIV-1病毒的RNA结构有些不一样。 在其启动子区域，有着三个连续的鸟嘌呤核苷（G），且都可以成为转录的起始位点。这样一来，HIV的基因组就会产生三种不同的转录产物，开头分别带有1个、2个、以及3个鸟嘌呤核苷（下称1G、2G和3G，其中1G和3G占90%，为绝大多数）。 

▲根据开头“G”的数量，HIV-1病毒可以产生3种不同的转录产物（图片来源：参考资料[1]）

有意思的是，这些转录产物有着截然不同的命运。科学家们发现， 1G转录产物在体外会形成双聚体，也会被选择性地包入新形成的病毒，成为病毒的基因组RNA（gRNA）。而2G和3G转录产物则会行使mRNA的功能，指导蛋白质的合成。

为何区区1-2个核苷的差异，就会给HIV的遗传物质带来迥然不同的命运呢？为了回答这个问题，科学家们使用人类中常见的HIV-1毒株，取其最初的368个核苷，感染实验所采用的细胞系。研究发现，这些细胞中只存在1G和3G的转录产物，且1G产物主要存在于新生成的病毒中，而3G产物则主要留存于细胞之中。此外，1G产物更倾向形成二聚体。这些结果表明实验的条件中，HIV-1毒株最初的300多个核苷对gRNA与mRNA的选择，和之前的报道具有一致性，具有参考价值。

▲1G转录产物让eIF4E无法启动翻译的过程，它也成为了gRNA（图片来源：参考资料[1]）

随后，利用多种分析RNA结构的技术，研究人员们找到了这两种转录产物表现出不同命运的原因—— 对于1G转录产物来说，其RNA会形成二聚的“多发卡”（dimeric multihairpin）结构，让真核起始因子4E（eIF4E）无法识别RNA的5’ 帽端，从而无法启动翻译的过程。

▲几个G-C碱基对的形成，让3G转录产物形成了全新的结构，变成了mRNA（图片来源：参考资料[1]）

与之相反，3G转录产物则采用了一种完全不同的构象，其5’ 帽端也更容易被触及，启动后续的翻译进程。研究人员们指出， 区区几个核苷的改变，就会通过G-C碱基对的形成，给整个长达9kb的病毒RNA结构带来巨大的改变。

“几十年来，科学家们就知道HIV的RNA存在两种不同的结构，但他们不知道什么调控了两者之间的平衡，”本研究的第一作者Joshua Brown博士说道：“ 我们的研究发现一个单核苷就能产生巨大的影响。这对于理解HIV如何运作，是范式上的改变。” 

▲这项工作对于理解RNA的功能，可能也有特殊的价值（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们指出，这可能会给艾滋病的治疗带来巨大变革。 理论上说，如果我们能开发出一种药物，把HIV-1病毒的转录产物“锁定”在某一个特殊的结构上，要么让病毒失去gRNA，要么让病毒失去mRNA，就有可能阻止病毒的进一步感染。

作者们也在论文最后指出，过去的一项泛基因组的研究发现，哺乳动物的启动子里，不乏类似的”双转录启动位点”。未来，我们值得对这些调控转录的位点做进一步的研究，这可能让我们对RNA的功能产生更深的理解。

本文题图来自Pixabay

[1] Joshua D. Brown et al., (2020), Structural basis for tranional start site control of HIV-1 RNA fate, Science, DOI: 10.1126/science.aaz7959

[2] UMBC team makes breakthrough discovery in HIV research, opening path to new, better therapies, Retrieved May 3, 2020, from https://news.umbc.edu/umbc-team-makes-breakthrough-discovery-in-hiv-research-opening-path-to-new-better-therapies/