药明康德内容团队编辑

“牵线木偶人”、“熊猫宝宝”、“月亮的孩子”、“渐冻人”……这些不同寻常名字的背后，是很多人闻所未闻的罕见病。有人说，他们是一群来自秘密花园的折翼天使，以自身的病痛苦难，承受着全人类传承的风险。

其实，罕见病并不罕见。根据世界卫生组织的统计，全球有5000—8000种罕见病。把罕见病患者加在一块，总人数高达近4亿，其中约有一半是儿童。尽管罕见病不罕见，但真正有效的药物却相当“罕见”，仅有不到十分之一的罕见病患者能够获得相应的治疗。单种疾病患者数量较少、对疾病发展史了解有限、研发成本高昂、预期回报较低……种种因素长期以来严重制约着罕见病药物的开发。

1983年，时任美国总统里根签署通过了著名的《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），鼓励更多企业和机构开发罕见病药物和治疗方法。它犹如沉沉黑夜中的一声春雷，唤醒了整个医药行业，一系列利好政策随后接踵而至，让原本门可罗雀的罕见病药物赛道变得喧嚣起来。不过，作为一名“明星选手”，John Crowley先生之所以会在二十年前闯进了这条赛道，却是为了一个很现实的目的——从死神手中抢回孩子们的生命！在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将与Crowley先生聊一聊他与罕见病的不解之缘。 

与死神的竞速赛

在迎来人生的至暗时刻之前，John Crowley先生一路上可谓顺风顺水，他拿下了哈佛大学（Harvard University）商学院的MBA学位，在旧金山一家咨询公司工作且收入颇丰，更有一位美丽善良的贤内助。然而，1998年，一场灾祸却不期而至——他的一双儿女，15个月大的女儿和刚出生的儿子，都被诊断出患有庞贝病（Pompe disease）。庞贝病由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺失而造成，是一种遗传性溶酶体贮积症。由于GAA的缺失，导致糖原在细胞中积累，使得患者出现多种神经肌肉症状，包括严重肌无力，随着症状的不断恶化，患者最终会因为呼吸功能衰竭而死亡。摆在这位父亲面前的事实很残酷：无药可医！震惊、害怕、悲伤……经历了一个个痛苦的不眠之夜，Crowley先生做出了一个疯狂的决定：研发新药，跑赢死神！

说干就干！不顾亲朋好友们的竭力劝阻，这个原本对生物技术几乎一无所知的“门外汉”辞去了工作，利用东拼西凑来的一笔钱创立了一家名为Novazyme的生物技术公司，一头扎入了开发工作中。或许就连老天爷都被这种伟大的父爱所感动，大药企Genzyme敏锐地发现了Novazyme正在开发的酶替代疗法的惊人潜力，并将其收入囊中。有了Genzyme这个大平台，新药开发工作大大加速，2006年，一款名为Myozyme的疗法获得了美国FDA的认可，成为全球首个获批的庞贝病药物。Myozyme的横空出世，重新点燃了全球数以千计的庞贝病患者的生命之火！ 

不过，故事并没有就此终结。回顾了这段跌宕起伏的传奇旅程，Crowley先生深刻认识到：对于罕见病患者及其家庭而言，新药实在是太重要了！他决心帮助更多的罕见病患者，于是创立了一家专注于罕见病药物开发的新公司，这家公司的名字是“Amicus Therapeutics”：在拉丁语中，Amicus意为“朋友”，它恰如其分地展现出了该公司的愿景——成为全行业中最关注患者、对患者最友好的公司之一。

进击的研发管线

尽管Myozyme的表现很不错，但作为第一代酶替代疗法，仍然存在很多不足之处。对于溶酶体贮积症患者，尤其是庞贝病患者而言，他们迫切需要新一代疗法。2019年2月，Amicus公布了一则好消息，其在研疗法AT-GAA被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗晚发型庞贝病。

AT-GAA是一款组合疗法，包括两种活性成分。一种为ATB200，这是一种独特的重组人类GAA（rhGAA）蛋白酶。它的碳水化合物结构（尤其是甘露糖-6-磷酸）得到优化，从而增强了被细胞吸收的能力。ATB200能够替代庞贝病患者体内缺失的GAA的功能。另一种活性成分为AT2221，这是一种药理学分子伴侣（pharmacological chaperon），能在血液中起到稳定酶替代疗法的作用，帮助酶保持活性。

▲AT-GAA组合疗法的两款药物（图片来源：Amicus官方网站）

目前，Amicus正在推进一项名为“PROPEL”的3期研究。按照计划，该研究将纳入100多名庞贝病成人患者。“这是迄今为止规模最大的溶酶体疾病研究，”Crowley先生表示，“我们在全球五大洲、八十多个地方招募了上百名患者。这也是溶酶体疾病领域投入金额最大的一项研究。”他非常看好AT-GAA的发展前景，“我们认为，它是疗法王冠上的宝石，完全有潜力成为下一代标准治疗手段。”

除了庞贝病，Amicus亦在不断拓展自己的研发管线。2018年8月，美国FDA加速批准其新药Galafold（migalastat）上市，作为一款法布里病（Fabry disease）创新治疗方案，为全球35%—50%的法布里病患者带来了福音。除了使用酶替代技术、药理学伴侣等手段来靶向罕见病患者体内功能异常的蛋白酶，Amicus也致力于开发治疗罕见病的基因疗法。2018年9月，Amicus收购了Celenex公司，获得了10款治疗罕见病的在研基因疗法，涉及庞贝病、法布里病、CDKL5缺乏症、C型尼曼匹克氏症（Niemann-Pick Type C）、粘多糖贮积症IIIB型（MPS IIIB）和粘多糖贮积病IIIA型（MPS IIIA）等多种罕见病。此外，它还与美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）在罕见病的基因疗法方面展开了深入合作。

▲Amicus Therapeutics公司的研发管线（图片来源：Amicus Therapeutics公司官网）

合作伙伴的力量

在被问及Amicus有什么成功秘诀时，Crowley先生强调了合作的重要性，“在很多方面，我们需要合作伙伴的专业知识和基础设施。一个绝佳的范例是我们与药明康德的合作。这始于大约6年前，当时我们只有关于庞贝病的一个细胞系。在动物身上看到了早期结果后，我们很快意识到，制造将会是我们遇到的最大挑战之一。通过与药明康德的携手，我们建立起了相应的流程乃至设施，扩大了产品规模。”他指出，在PROPEL研究中，Amicus之所以能够满足对AT-GAA如此多的需求，也得益于药明康德强大的赋能能力。

Crowley先生表示，想要以一种最符合患者利益的方式治疗疾病，需要克服监管、政策方面存在的不足，同时改进服务患者的方式。但他同时指出，尽管面临挑战，人类的确正在进入医学和技术的黄金时代。“30多年前，在《孤儿药法案》出台之前，获批的罕见病疗法寥寥无几。如今，我们已经找到了数以百计的治疗手段，”他说，“基因疗法、RNA技术……未来的几十年里，我们真的有机会在这场艰苦的战役中改变疾病进程，减轻患者病痛。”

他期待，到2030年，人类对疾病机制将有着更全面的了解，筛查（尤其是对于儿童）将变得更为普及，拥有更多更好的治疗手段。

尾声

法国著名文学家罗曼·罗兰曾说：“每人心中都应有两盏灯光，一盏是希望的灯光，一盏是勇气的灯光。有了这两盏灯光，我们就不怕海上的黑暗和风涛的险恶。”

我们期待Crowley先生和Amicus的努力，能够赋予罕见病患者希望之光，让他们鼓起勇气迎接生命的转机。

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参考资料：
[1] Amicus Therapeutics: A Patient-First Approach to Treating Rare Diseases. Retrieved January 12, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/amicus-therapeutics-a-patient-first-approach-to-treating-rare-diseases/
[2] Amicus Therapeutics and the University of Pennsylvania Announce Major Expansion of Gene Therapy Collaboration. Retrieved May 29, 2019, from http://ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-and-university-pennsylvania-announce-major
[3] U.S. FDA Grants Breakthrough Therapy Designation (“BTD”) to Amicus’ AT-GAA in Late Onset Pompe Disease. Retrieved February 26, 2019, from https://finance.yahoo.com/news/u-fda-grants-breakthrough-therapy-090000926.html
[4] micus Therapeutics Acquires Gene Therapy Portfolio of Ten Clinical and Pre-Clinical Stage AAV Programs in Neurologic Lysosomal Storage Disorders. Retrieved September 20, 2018, from http://ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-acquires-gene-therapy-portfolio-ten-clinical