文 | 小饼

近日，江苏豪森药业集团有限公司宣布，其自主研发的我国首个三代EGFR-TKI创新药阿美乐（甲磺酸阿美替尼片，以下简称阿美替尼）新药上市申请于2019年4月获得CDE承办受理，日前已完成技术审评，处于"在审批"状态，预计将于近期获批上市。

目前，除了阿美替尼，三代EGFR-TKI还有进口的奥希替尼，国产的艾维替尼、BPI-7711等，这几种三代TKI相比，谁更优秀？今天我们比较一下。

奥希替尼

奥希替尼是第三代口服、不可逆性EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M突变，已经获批用于EGFR-TKI治疗进展后T790M突变的晚期NSCLC患者。临床前研究显示奥希替尼相比于一代TKI吉非替尼或厄洛替尼，有更好的血脑屏障通过率。此外，在EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变的患者中也观察到奥希替尼的CNS（中枢神经系统）疗效。目前，奥希替尼凭借一线绝对优势在国内获批EGFR阳性肺癌患者初治治疗。打破了NSCLC靶向药的序贯格局。

FLAURA研究

FLAURA研究的首次亮相在2017年ASCO，研究结果显示，与标准EGFR-TKI相对，第三代EGFR-TKI奥希替尼显示了更好的PFS，两组的PFS分别为18.9：10.2，奥希替尼组PFS获益延长了近9个月，同时奥希替尼组降低了54%的疾病进展风险或死亡风险（HR=0.46，95% CI 0.37～0.57，P＜0.0001）。同时在对脑转移的患者进行分析时，也发现直接使用三代药物也是优于传统的一代EGFR-TKI。同年，NCCN指南也以极快的速度将奥希替尼的一线治疗纳入了指南（2A）。

随后在2018 ELCC上，FLAURA 数据进行了更新，相对于对照组，奥希替尼组PFS2的显著延长，显示出首次进展后持续的临床获益，这个结果也预示了最终OS阳性结果，NCCN指南在2018年ESMO后，将奥希替尼一线治疗推荐级别标注为（I类，preferred）。

在2019ASCO，基于最佳拟合参数生存模型Weibull模型，研究者推算出的FLAURA研究OS的结果，奥希替尼组3年及5年生存率分别为57.3% 和 31.1%，相比之下，一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼组3年及5年生存率分别为41.1% 和 15.5%。从模型预测的数据来看，奥希替尼一线治疗患者的5年生存率提高了2倍。

奥希替尼对比标准EGFR-TKI治疗基线合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者，显示出显著更长且有临床意义的CNS PFS延迟。

AURA3研究

在AURA3研究中，精准选取经EGFR TKI治疗进展后T790M突变阳性晚期NSCLC患者，并且允许症状稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者入组。

AURA3研究的最终OS结果为：奥希替尼治疗组的中位OS为26.8个月（95%CI：23.5-31.5），相较于对照组的22.5个月（95%CI：20.2-28.8），奥希替尼组在OS的数值上延长了4.3个月，但无统计学差异（HR=0.87；95%CI：0.67-1.12；P=0.277）。未获得具有统计学意义的OS改善，可能由于化疗组患者在进展后交叉使用奥希替尼的比例高所致。

OS亚组分析，相比化疗，奥希替尼让亚裔、Ex19del、无脑转移患者获益更多，趋势和PFS的亚组分析基本一致。

奥希替尼凭PFS遥遥领先于化疗组（10.1 vs 4.2个月），并降低患者70%的疾病进展风险，安全耐受。从而改变了T790M突变晚期NSCLC患者的二线最佳标准治疗。

阿美替尼

2019年9月，在第20届世界肺癌大会（WCLC）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授发表了国产第三代EGFR-TKI阿美替尼Ⅱ期临床试验最新结果的口头报告，引发国内外专家学者的广泛关注和热烈讨论。

该研究课题名为「阿美替尼在第一/二代EGFR-TKI治疗进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC中的疗效和安全性研究」，纳入来自中国大陆和中国台湾的244例受试者，中位治疗时间为9.5个月（截至2019年5月25日），经独立评审委员会评估，客观缓解率 （ORR）为68.4%，疾病控制率（DCR）为93.4%。

亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%， 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。

研究中出现的常见不良反应可耐受，且为临床可控的 1或2级水平，3级及以上不良反应发生率、减量率和停药率低，研究期间未见患者出现间质性肺病。

艾维替尼

艾维替尼由杭州艾森医药开发，2019ASCO大会公布了艾维替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床研究结果。在艾维替尼推荐剂量（300mg BID）治疗的200多例受试者中，90%靶病灶明确缩小，ORR为52.2%，DCR为88.0%，中位DOR为7.6个月。安全性数据显示，艾维替尼治疗受试者报告的不良事件主要为1级或2级，最常见的3/4级药物相关不良事件是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹泻（4.4％）。

BPI-7711

BPI-7711由上海倍尔达药业研发。I期研究（治疗剂量为30-300mg）共纳入了119例T790M突变晚期NSCLC患者，其中有44.5%的患者为脑转移患者。

结果显示，总人群的ORR为61%，DCR为89%。在180mg队列中，ORR为68.1%，DCR为95.7%。脑转移的总ORR为38.8%，DCR为98%；180mg的ORR为45.8%，DCR为100%。中位PFS为9.92个月（未成熟）。总体来说，BPI-7711给T790M突变患者带来了高效方案，并且入脑能力强，目前已经在准备开展II期研究，期待佳讯。

可以看出，整体有效率上，四种三代TKI药物的二线有效率均比较优秀。艾维替尼稍弱一点。奥希替尼的颅内控制力较优。这一点对于容易脑转的EGFR突变的肺腺癌患者来说还是非常有价值的指标。目前国产三代EGFR-TKI报道的均是近期疗效结果，局限在ORR和DCR上，我们期待国产三代EGFR-TKI OS、PFS的报道。阿美替尼的获批上市，将大大提高药品可及性，为更多NSCLC患者带来长期生存的希望。

参考来源：

1. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Published at jco.org on August 28, 2018.

2. Yi-Long Wu, et al.475O-Overall survival (OS) from the AURA3 phase III study: Osimertinib vs platinum-pemetrexed (plt-pem) in patients (pts) with EGFR T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI).

3. Lu S,Wang QM,Zhang GJ,et al.The Third Generation EGFR Inhibitor(EGFR-TKI)HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with Resistance to First Generation EGFR-TKI[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.03.

4. 2020 TTLC,Rezivertinib:Phase 1 study in China(EGFR T790M post-1G EGFR TKI).