多年来，由于传统抗生素的大量使用，近年来细菌耐药性已成为全球性的公共卫生问题。尤其是，细菌之间耐药基因的传递导致了多重耐药细菌甚至超级细菌的出现，这使人类面临着不利的局面。

噬菌体概况

噬菌体（bacteriophage）是一类以细菌为寄主的病毒，故也称为细菌病毒，分为温和性与烈性噬菌体两大类。在大多数的原核生物中都可以发现噬菌体的存在，目前已有近2900种（株）噬菌体可通过电镜观察到，其中大肠杆菌是最深入研究的一种寄主。

噬菌体与传统的抗生素治疗方案相比，在临床治疗上具有更多潜在的优势与价值，包括噬菌体具有高度的寄主特异性、复制能力、副作用极小和无残留等特点。

表1 噬菌体区别于传统抗生素的特点和临床价值

国内外噬菌体研发行业发展现状：

1、国外噬菌体研发行业发展现状

美国FDA的“两次批准”事件标志了世界最大医药市场开放噬菌体监管途径。基于噬菌体药物的特殊性和安全性，FDA并不要求企业在临床申报时提交噬菌体药物的毒理试验和动力学研究数据。

图1 FDA批准噬菌体相关临床试验

2017年，FDA关于噬菌体疗法的研讨会的记录中提到，将考虑把噬菌体药物纳入类似于疫苗的监管方式中，即允许产品在必要时（如出现耐药性）进行一些噬菌体组成的增改，无需重新进行临床试验及申报。若该监管方式得以实现，噬菌体将比传统抗生素更具优势，即成为一种可快速进化以应对对原始配方产生抗药性的细菌药物。FDA在除常规监管途径外，已多次向噬菌体药物提供了绿色通道，以用于紧急情况下的临床使用。

欧洲EMA认为任何现有的药物监管途径均不适用于噬菌体治疗，需要专门的噬菌体治疗监管途径，总体欧洲对噬菌体态度更加开放和乐观。欧盟先前已资助了一项跨国噬菌体治疗多中心临床研究计划（Phagoburn计划），法国、比利时和荷兰的科学家也对感染了绿脓杆菌和大肠杆菌的烧伤患者进行了噬菌体治疗的临床试验。另从EMA在2015年6月举行的噬菌体治疗应用研讨会上可以看出，EMA鼓励药物开发商和监管机构继续就监管框架如何提供支持与提供适当的灵活性来定义即将进行的噬菌体试验和研究。

由于监管途径清晰，开放和完善的沟通机制，国外在噬菌体或噬菌体裂解酶领域（属于酶类生物制药，监管路径相对清晰）的研发公司相当多。国外噬菌体公司的治疗范围较广，包括系统性感染、皮肤感染和胃肠道感染等领域。此外，许多公司在合作和融资领域都非常活跃，并继续受到投资者和大型制药公司的关注。

表2 欧美国家噬菌体研发领域公司概况

2、我国行业发展现状

由于国内对噬菌体药物的监管法规尚不完善，因此国内尚未开展噬菌体治疗的临床试验。相比之下，根据公开信息，目前在国内只有大连汉信、菲吉乐科和上海高科等少数公司在开发人类噬菌体药物。此外，除菲吉乐科外，基本没有研发进展的披露。下表列出了这些公司的基本情况：

表3 国内噬菌体药物研发公司概况

噬菌体技术应用发展方向

1、鸡尾酒制剂

严格的宿主特异性是噬菌体治疗的优势，但是抗菌谱太窄会导致需要在使用前对细菌进行测试，并且可能会增加细菌对噬菌体的抵抗力，因此噬菌体的临床应用在很大程度上受到了限制，这在单一噬菌体制剂中尤为明显。

而鸡尾酒（由多种不同抗菌谱的噬菌体制成的混合制剂）可以有效地扩展产品的抗菌谱。噬菌体鸡尾酒疗法已在乔治亚州的Eliava噬菌体治疗中心和波兰Wroclaw的噬菌体治疗中心使用了数十年。近年来许多文献报道了关于鸡尾酒疗法的临床试验和动物实验，大部份试验结果表明，这种应用噬菌体的方法克服了单个噬菌体抗菌谱窄的缺点，并减少了耐药性的发生，具有良好的应用价值，是目前噬菌体治疗的主要发展方向之一。

2、联合抗生素使用

噬菌体具有与抗生素截然不同的杀菌机制。根据大量文献报道，抗生素与噬菌体的联合使用可产生协同作用，恢复耐药菌对抗生素的敏感度，并降低耐药菌的存活率。多项动物实验的结果表明，接受抗生素与噬菌体联合治疗的感染动物存活率远高于仅接受抗生素治疗的动物。这些发现表明，噬菌体可能更适合与抗生素联合使用。此外，与单独使用噬菌体相比，这种使用方法在给药前对细菌鉴定的依赖性较小。此外，在临床试验方案的设计中，监管机构和医疗机构可能更加认可这种药物定位。

3、基因编辑

近年来，随着基因编辑，测序，分子生物学等技术的飞速发展，人们可以在遗传学水平上对噬菌体进行全面的编辑、解析甚至是合成噬菌体，对噬菌体的了解不再是简单的生化特性和形态观察。目前，CRISPR-Cas，YAC和BRED等许多技术都可以实现噬菌体编辑。噬菌体宿主谱的扩展或改变可以通过改造遗传学达成。

基因编辑还可以赋予噬菌体多种特性，包括控制裂解和复制的速度以便更好的控制细菌内毒素的释放，和增强噬菌体在生物体内的生存能力。但是，由于各国对转基因技术的态度不同，在一些国家或地区，基因编辑噬菌体可能在监管途径和医学接受方面遇到一些挑战，或者至少需要一些额外的数据支持。这也意味着它们的使用可能要遵守更严格的监管。

4、噬菌体的活性物质

感染末期是噬菌体达到杀菌作用的关键环节，因为它可以通过裂解酶将宿主细菌裂解。内溶素(endolysin)可以特异性地作用于细菌细胞壁，是目前应用和研究最多的噬菌体裂解酶之一。与噬菌体相比，裂解酶具有易于靶向，细菌抵抗力小，不可增殖等差异。而且，其监管途径也比噬菌体更为明确。

近年来，内溶素已被用于预防和治疗各种细菌感染。随着修饰技术的进步，以及对裂解酶作用机制和结构的深入研究，裂解酶也有望成为噬菌体一种有价值的应用形式。

小结

综上所述，随着全球耐药菌威胁的加剧，作为一种已久的非主流细菌感染控制方法，噬菌体正逐渐回归到人们的视线，并有望成为抵抗这种威胁的有力手段。噬菌体疗法研发公司也有望成为下一个投资热点。在国内外专注于噬菌体治疗的公司中，尽管治疗领域和技术路线有所不同，但由于噬菌体研发公司通常具有平台性质，因此它们可以依靠编辑技术或噬菌体库来扩展管线和适应症。