摘 要

近几年，国家出台了很多政策，深化药品审评审批制度改革。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）积极贯彻落实党中央、国务院和国家药品监督管理局有关文件、公告和法规精神，对药品审评进行了一系列改革。本文将简单介绍近年CDE贯彻落实党中央、国务院文件和国家药监局举措后的药品审评改革进展情况。

关键词
药品；审评改革；优先审评；关联审评；创新；科学管理体系

随着我国医药产业快速发展，药品的质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需求，但同时药品审评审批过程中存在的问题也日益突出，注册申报资料质量不高、仿制药重复申报量大、部分仿制药质量与国际先进水平存在差距、临床急需新药上市审批时间过长等，严重影响了药品创新的积极性。

为妥善解决这些问题，2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，以解决药品注册申请积压为突破口，以问题为导向，以提高质量为目的，提出了解决药品注册申请积压、仿制药质量和疗效一致性评价、立卷审查制度、开展临床试验核查、审评信息公开等要求；同时以促进产业转型升级和创新发展为目的，以鼓励创新为核心，提出了优先审评、药品上市许可持有人、适应症团队、项目管理、沟通交流及专家咨询委员会等改革举措。

2017年10月，为了进一步深化审评审批制度改革，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出了优化临床试验审批程序、接受境外临床试验数据、加快临床急需药品审评审批、支持罕见病治疗药品研发、实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批等改革措施，审评审批制度改革进入了快车道。

下文针对业界关注度比较高的几个方面，重点介绍国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）按照上述文件开展的药品审评改革措施。
一
提高审评效率，解决注册申请积压

药品注册申请积压问题由来已久。回顾十几年来，每5~6年或更长时间就会发生申请积压。经分析，出现积压主要有以下两方面原因：①申报量急剧增加。随着医药产业快速发展，申报量也快速增长，从1998年的每年3000余件增长到现在的7000~8000件。②审评人员过少。改革之前，审评人员一直保持在100人左右，已严重不适应产业的发展。

为解决注册申请积压，提高审评效率，CDE按照44号文件实施了一系列解决措施，包括加强审评项目管理、细化审评序列、强化时限管理、成立专项小组、增加审评人员（CDE审评员的数量从改革前的100人左右增加到700人左右）、授权分级签发、制修订审评要点、规范技术要求等。2016年，全年完成审评注册申请12068件；2017年全年完成审评审批注册申请9680件；2018年全年完成审评审批注册申请9796件。截至9月30日，2019年完成审评任务5831件（其中发补品种1293件），排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4153件。2019年由于申报量快速增加，以及按审评需要启动检查检验的数量大大增长，导致存量略有增加。近五年存量变化趋势见图1。其中，存量数据包括待生产现场检查和临床试验数据核查等品种，除2015年最高峰21144件以外，其余数据不含发补品种。

2019年1~9月，CDE共承办药品审评任务6018件，完成审评审批任务5831件，平均按时限完成率为92.41%。CDE第一次达到连续9个月按时限完成率超过90%。2019年进出中心任务情况见图2。

在解决注册申请积压方面，CDE取得了初步成绩，但仍存在一些问题，例如，按审评需要启动检查数量较大，与核查能力不符；现已达到整体审评任务按时限完成率超过90%，但未达到各审评序列90%以上按时限完成。针对这些问题，CDE征询业界的建议，提出了下一步的工作思路：① 制定《药品审评中启动检查检验工作的标准与程序》，将质量标准复核提前到申报前进行；将部分产品的现场检查放到批准后、上市前进行；检查核查工作由串联改为并联。②在保证整体任务达到90%以上按时限审评的基础上，一致性评价、境外已上市临床急需新药和优先审评品种90%以上按时限审评。

二
实行优先审评制度，积极鼓励创新药发展

1
境外已上市临床急需进口新药审评工作

2018年6月20日，国务院常务会确定，有序加快境外已上市新药在境内上市审批。对治疗罕见病的药品和防治严重危及生命疾病的部分药品简化上市要求，可提交境外取得的全部研究资料等直接申报上市，监管部门分别在3个月、6个月内审结。将进口化学药品上市前注册检验改为上市后监督抽样，不作为进口验放条件。

按照国务院常务会要求，CDE主动作为，梳理了欧洲、美国、日本近十年上市的新药（437个），通过专家遴选和公开征求意见，确定了两批74个临床急需境外已上市新药，并主动联系74个品种的生产企业，明确申报程序与资料要求，设立专门审评通道，设专人随到随审，加强项目管理人员对审评员的督导和与企业的沟通交流，缩短审评时间，鼓励其尽快来我国注册。同时，CDE起草了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》《临床急需境外新药审评审批工作程序》和《临床急需境外新药申报资料要求》等文件。这些措施已初见成效，截至2019年9月底，共有35 个品种申报，其中包括9个罕见病用药和3个儿童用药的22个品种已批准上市或者完成审评，13个品种正在技术审评，大大提高了药物的临床可及性。

目前，这项工作还存在一些问题：①一些跨国公司对其产品在全球的上市有自身商业规划，其拟定在中国上市注册的时间较欧洲、美国、日本等可能有所延迟。②注册申报资料的准备需要一定周期。③部分境外企业对在中国注册上市动力不足。下一步，CDE将进一步加大沟通交流力度，积极引导企业申报。对于已列入临床急需境外新药名单的品种，受理其注册申请后直接纳入专门通道加快审评，简化审评环节和流程。

2
优先审评工作

按照《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提出的要求，原国家食品药品监督管理总局（以下简称原食药监管总局）发布了《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》和《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，形成了以“优先审评审批制度”为核心的加快审评政策。同时，CDE积极对优先审评品种的选择进行研究，有问题咨询专家意见，整个过程做到公平、公开、公正。2015年12月对社会公开《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》和第一批《实行优先审评审批的儿童用药注册申请名单》。2015年12月1日，CDE开始接收申请人提交的纸质优先审评申请。2016年2月开通了专门的电子提交通道。

截至2019年9月30日，CDE共计承办934件药品优先审评审批注册申请，有578件注册申请已完成技术审评。934件注册申请纳入优先审评程序的品种情况分析见图3。从图中看，具有临床价值的新药占绝大多数（35%）。同步申报品种占20%，儿童用药占11%，罕见病用药占7%。

在开展优先审评工作以来，CDE制定工作程序，完善内部优先审评审批系统建设，从定期每月审核优先审评申请转变为随到随审，大大提高了审核效率，切实保障了具有临床价值的品种可以尽早纳入优先审评。

但是，若想进一步加快优先审评工作，目前还存在一些问题。例如，① 现行优先审评审批适用范围过广，CDE承办的优先审评任务平均每年递增20%，已经存在拥堵问题。②由于进入优先审评审批通道的注册申请过多，可能存在超审评时限的风险。下一步，审评资源要回归到临床急需，重点解决用药可及性。把握《药品注册管理办法》修订契机，做好优先审评制度设计，优化优先审评制度的适用范围、鼓励措施、终止要求、审评时限等要求，从突破性药物、附条件审评审批、临床急需的短缺药品、儿童用新药、新型疫苗等方面进行优先审评，将有限的资源集中到解决临床急需用药问题上。同时，总结经验，完善优先审评工作程序，细化审评工作流程，加强适应症团队任务督导。

三
开展一致性评价工作，提高仿制药质量

1
目前进度

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》要求对已上市的仿制药，按照与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批开展评价。2015年，原食药监管总局在中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）设立了仿制药质量与疗效一致性评价办公室（以下简称一致办），开展一致性评价的前期准备工作。2016年2月6日，国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，提出要通过一致性评价工作提升制药行业的整体水平，保证药品的安全性、有效性，促进产业升级与结构调整，增加国际竞争力。2017年8月17日，原食药监管总局召开一致性评价专题工作会议，将原设在中检院的一致办、国家药典委员会牵头的参比制剂遴选工作以及制定上市药品目录集等工作全部移交至CDE。随后，CDE重点开展了以下几项工作。

（1）建立一致性评价工作程序。2017年8月，原食药监管总局发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》，明确了一致性评价受理审评、检查检验的基本流程，确定了一致性评价的正式受理时间。自2017年9月8日，CDE开始对外受理一致性评价申请。截至2019年9月30日，CDE共受理口服固体制剂一致性评价申请988件（计278个品种），通过一致性评价的口服固体制剂申请280件，共计110个品种。

（2）制定上市药品目录集。2017年12月29日，CDE网站上线启动《中国上市药品目录集》，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品均纳入《中国上市药品目录集》。

（3）推进参比制剂的遴选和采购。CDE整理形成了《289目录品种参比制剂基本情况表》并在网站发布。2019年3月25日，国家药监局发布了《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》。截至2019年9月底，自开展一致性评价工作以来，已正式发布了22批参比制剂目录，共1899个品规，其中包括注射剂参比制剂402个品规（141个品种）。

（4）分类梳理289基药品种情况，明确评价方法。CDE对289基药品种逐一进行深入调研，科学区分不同情况，分类处理，分别施策；2018年5 月25日发布了《可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种》，涉及48个289基药品种；形成了《289基药目录中的国内特有品种评价建议》，并于2018年7月31日在CDE网站公开。研究汇总了289基药目录品种中建议可调出基药目录以及建议鼓励仿制的品种清单，并报送国家药监局。

（5）信息公开和沟通交流。开通“仿制药一致性评价专栏”，及时向社会公开通过一致性评价的品种说明书、企业研究报告以及生物等效性试验数据。采取多种形式加强指导，通过咨询日、申请人之窗、邮件、电话及公文等形式接受咨询，解答申请人疑惑。

（6）全力推动现场检查、检验工作。组织技术审评专家参与现场检查工作，协助快速推进一致性评价现场检查。

目前，一致性评价工作还存在一些问题，如，目前仅针对口服固体制剂开展了一致性评价，对于注射剂一致性评价工作尚未正式部署；针对参比制剂遴选中的争议品种，需要进一步研究细化参比制剂遴选原则；一致性评价品种关联原料药为新的仿制原料药申请，需要补充资料，影响一致性评价品种进度。

2
未来方向

下一步，CDE将从以下几方面改进一致性评价工作。

（1）加强一致性评价研发全过程的服务和沟通：鼓励申请人在一致性评价研发全过程中与CDE就关键技术问题进行沟通，鼓励申请人邀请省局相关技术或检定机构、监管部门参加沟通，参与样品检验、核查、检查重大问题的讨论。对国家局发布的参比制剂目录中未收载的，申请人应在参比制剂申请平台提出参比制剂遴选申请，CDE将在一定时限予以明确答复。

（2）优化一致性评价工作程序：加强申报资料审查，提高申报资料质量。制定并公布资料受理的细化清单，统一接受或拒绝的标准，并向社会公布。核查、检查和检验工作前置。申请人完成生物等效性（BE）备案后，在BE试验结束后，即可选择向当地省级监管部门提出监督检查、生产现场核查申请，并提前进行质量标准复核和样品检验工作。相关材料可作为审评支持性依据。优化审评工作流程，降低发补率。专业审评阶段对于不需要开展相关试验即可回答的问题、证明性文件等资料，可发出“专业审评问询函”，从而降低发补率。据统计，已完成一致性评价的品种，13%不用发补，78%经过一次发补，7%经过二次发补，明显低于其他品种。

（3）强化基于风险的技术审评，提高审结率：对于“处方工艺”未发生变更的产品，基于BE等效，且有多年临床用药安全基础，如仅仅是质量标准的提高，一般问题可要求申请人在通过评价后继续限期完善。其他部分研究，一般情况下在批件中要求申请人按限期完成相关工作。对于关键问题不符合要求的申请，不予通过，如临床审评认为无法证明与原研产品生物等效、产品质量低于参比制剂、BE批批量不符合要求等。鼓励申请人采用已批准在上市制剂使用的原辅包（登记平台标示为A），尽量不更换原辅包。

（4）设立专项项目管理员：设立一致性评价品种专项项目管理员，全面协调各部门一致性评价整体工作。

（5）加强技术培训：深入贯彻落实国务院“放管服”改革要求，对一致性评价技术要求、审评常见问题和共性问题组织培训，加强服务指导力度。

四
坚持沟通交流在前，落实临床默示许可制度

为了鼓励创新，缩短与发达国家的时间差，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》指出，优化临床试验审批程序，受理临床试验申请后一定期限内，药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。

2018年7月27号，国家药监局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，提出了60日临床审评时限。自实施以来，临床审评速度从平均16个月缩短至现在的60天。CDE也起草了《药审中心临床试验默示许可工作程序》，以适应症团队审评模式，加强临床试验前的沟通交流，尽量在申报前解决临床试验方案申报资料的问题；设计了《临床试验通知书》、《暂停临床试验通知书》等，完成临床试验默示许可系统建设，外网开设“临床试验通知书查询”专栏，随时更新。明确了临床试验通知书勘误工作流程及要求。

2019年1~9月，CDE共承办属于默示许可的临床试验申请794件。完成临床试验申请审评和默示许可871件，其中默示许可临床766件（含原料药94件）、暂停临床64件（含原料药7件）、企业主动撤回27件（含原料药2件）。

目前，在申办方与CDE的沟通交流方面还存在几个问题，一些措施还需进一步的细化：①未充分发挥前期沟通交流的作用，如指导申请人研发、提高申报质量等。②部分细节措施尚未落实到位，如数据核查、年度报告提交、勘误处理、电子印章系统建设等。对此，CDE将进一步加强与申请人的沟通交流工作；完善《临床试验默示许可工作程序》及相关系统建设；按照临床试验通知书勘误工作流程，起草系统建设方案，尽快完成申请人之窗“临床试验通知书勘误专栏”系统建设；与信息中心协商尽快完成电子印章管理系统建设。

五
优化审评流程，推进原辅包与制剂共同审评审批制度

2017年，原食药监管总局发布了《关于药品制剂所用原料药、药用辅料和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告》；2019年国家药监局发布了《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，进一步优化了原辅包的审评程序，提高审评效率。CDE制定了原辅包与制剂共同审评审批工作流程，上线运行原辅包登记与信息公示平台，关联技术审评系统，保证原辅包任务顺利推进。

截至2019年9月30日，原辅包登记信息公示平台登记原料药3547条，已通过技术审评983条；登记药用辅料1825条，已通过技术审评174条；登记药包材4652条，已通过技术审评449条；合计登记信息10024条，已通过技术审评1606条。

但是，《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》发布后，在细节操作层面，现有的原辅包登记平台与审评系统仍难以满足需求，还需要进一步完善。CDE下一步将不断完善原辅包登记信息系统，细化操作规程，加强对企业原辅包登记的指导；加强内部沟通交流，听取各界意见建议，修订完善药品关联审评审批工作程序，组织做好对内对外人员培训和解读工作。

六
细化工作程序，持续推进《中国上市药品目录集》工作

2017年12月19日，原食药监管总局发布了《关于发布〈中国上市药品目录集〉的公告》，明确了收录批准上市的创新药、改良型新药、化学药品新注册分类的仿制药以及通过质量和疗效一致性评价药品的具体信息。为更好地推进《中国上市药品目录集》，CDE成立了专项小组，在CDE网站针对目录集框架和首批收录品种公开征求意见，与《关于发布〈中国上市药品目录集〉的公告》同步上线运行了中国上市药品目录集数据库。同时，CDE内部制定了上市药品目录集收录原则和程序，保证工作顺利推进。

自开展《中国上市药品目录集》工作至2019年9月30日，《中国上市药品目录集》纳入药品873个（按品规计）。纳入品种中，进口原研药品383个，通过质量和疗效一致性评价的药品268个，按化学药品新注册分类批准的仿制药92个，创新药21个，其他药品109个。上市药品目录集收录情况见图4。

在落实《关于发布〈中国上市药品目录集〉的公告》的过程中，对于企业提出与一致性评价品种关联审评审批的新增规格申请，目前尚无纳入目录集的途径。同时，目录集收录工作程序及原则，需要结合《药品注册管理办法》的修订进一步完善并公开。下一步，CDE将继续优化完善《中国上市药品目录集》的收录原则；探索建立上市药品目录集动态调整机制、信息变更的工作机制等。

七
增强服务意识，加强与申请人的沟通交流

沟通交流制度是这轮改革的一项重大举措，以往的咨询、办班培训都是解决一些共性问题，而在创新过程中，往往会出现一些新的困难和问题，通过这样的方式无法解决。所以，CDE从解决共性问题的咨询，改成个性化一对一服务，以满足创新的需求。2016年6月，原食药监管总局发布了第94号公告《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》。经过一段时间试行，进一步细化了沟通交流的内容，规范了三类会议。Ⅰ类会议：为解决药物临床试验过程中遇到的重大安全性问题和突破性治疗药物研发过程中的重大技术问题而召开的会议。Ⅱ类会议：为药物在研发关键阶段而召开的会议，主要包括新药临床试验申请前会议、新药Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议、新药上市申请前会议、风险评估和控制会议。Ⅲ类会议：除Ⅰ类和Ⅱ类会议之外的其他会议。

2018年10月，国家药监局发布第74号公告《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》。新办法增加了沟通交流中“形成的共识可作为研发和评价的重要依据”；增加了会议形式，可申请电话会议和视频会议，方便申请人；扩大了沟通交流会议范围，包括创新药物、改良型新药、生物类似药、复杂仿制药以及一致性评价药品；增加了可提出沟通交流的阶段，覆盖药品研发和审评各阶段；可滚动提交会议资料；进一步细化了时限要求：申请需3日内送达适应症团队，适应症团队10日内告知项目管理人是否开会，确定后5日内反馈申请人等。

在信息化系统方面，CDE也进行了一些改造。2018年8月，新版沟通交流会议申请系统上线：细化了预约咨询申请表填写内容；增加了申请人可实时了解会议申请审核过程的功能。而且，CDE优化了一般性技术问题咨询程序：将咨询进一步区分为技术性和非技术性问题咨询，申请人可在问题提交时进行初步区分；对于技术类问题，按原时限15日，对于非技术性问题，缩短处理时限为10日；公示网络咨询问题的处理环节状态信息。

通过上述各项措施，CDE的服务能力进一步提升，仅2019年1~9月，CDE已经开展面对面咨询316场，解答申请人提交的咨询问题11188个。通过沟通交流，也发现了一些问题，比如：申请人沟通交流会前准备不足；交流时间超时，影响其他申请人会议安排；咨询电话应答率不高、技术咨询问题解答过于“原则化”、缺乏审评发补正式沟通渠道、沟通交流会议处理效率不高等。对此，CDE下一步将丰富沟通交流渠道，形成沟通交流会议、网络平台咨询、电话咨询、邮件咨询和现场咨询的多渠道、多层次的沟通交流模式；增加面对面咨询，在CDE开设咨询窗口，协调全中心力量，每周增加3个半天开展咨询工作；将交流会议时间控制在60~90 分钟，缩短排队时间。

八
优化审评审批流程，构建药品审评流程为导向的科学管理体系

审评改革已经进行了4年多时间，这是一项艰巨、长期的任务，必须要经过长期的努力。审评人员还需增加，审评人员结构也需要调整。

2019年，CDE着手优化审评审批流程，构建以药品审评流程为导向的科学管理体系，成立了流程建设的领导小组，梳理了5个方面的问题：①审评审批制度改革的各项措施在审评机制落实方面的问题，研究审评机制还存在哪些短板；②巡视整改廉政方面的问题；③局领导对药品审评工作批示指示，如审评环节存在的问题等；④企业投诉举报的共性问题；⑤沟通交流和座谈会反映的共性问题。针对受理、任务分配、专业审评、综合审评、专家咨询、沟通交流、补充资料、检查/检验8个环节，成立8个研究课题小组进行专门的研究，旨在探讨审评制度改革存在的问题以及如何改进。

科学管理体系构建工作开展期间，CDE聚焦问题，全面梳理审评审批制度改革的难点、业界和申请人反映的问题，有针对性地提出改革措施。8个子课题排查出风险问题45个，如发补标准、检查检验启动条件、审评标准一致性、审评时限等。科学管理体系构建工作突出流程导向，将每个子系统细化到最小环节，形成“一图一表一规程”，即“审评流程图”“审评科学管理一览表”“审评标准操作规程”，共细化出93个细小环节，提出了任务标准114个，改革措施90个，保障达标举措228个。这项研究工作9月初已经结题了，下一步CDE将一个环节一个环节抓落实，希望通过以流程为导向的管理体系建设，不断地满足审评审批改革方面的要求，来提高大家的满意度。

药品审评审批制度改革任重道远，CDE必将坚定改革信心，不忘初心，牢记保护和促进公众健康的使命，继续谱写药品审评事业新篇章。

作者简介
孔繁圃，研究生，国家药品监督管理局药品审评中心主任。专业方向：药品审评审批监管

来源/中国食品药品监管杂志