在竞争激烈的胰岛素市场中取得成功的关键因素——胰岛素生产的各个步骤都必须格外的小心谨慎：生产出来的胰岛素产品不能含有半点颗粒杂质，胰岛素的包装容器不能有一点损坏。因此，胰岛素生产厂家不仅需要先进的灌装技术，还需要先进的质量检查系统来对胰岛素产品和患者进行保护。

本文假定糖尿病是第一种大流行的非传染性疾病。并且对这种疾病的研究已经取得了长足的进步，制药企业也在世界各地生产、提供治疗糖尿病的胰岛素。根据国际糖尿病联盟IDF公布的数据，全球医疗保健支出的费用中有12%（约合7.27亿美元）用于糖尿病的治疗。但同时全球有4.25亿成年人患有糖尿病，并且有超过100万的1型糖尿病儿童和青少年，且有不断上升的趋势。但这其中也有一个好消息：曾经视为致命的疾病现在已经变成了一种慢性病。借助于新的、靶向疗法的胰岛素给药方式和应用技术，今天的糖尿病患者通常也能拥有与同龄人相同的预期寿命。

生物仿制药、溶液和悬浮液

人胰岛素是利用生物技术方法从细菌中获得的。自1996年以来，制药企业还能够生产药效很快、作用很均匀的改性胰岛素——胰岛素类似物。近年来，胰岛素类似物的多项专利已经过期；许多国家和地区都推出了新的生物仿制药。伴随着新型生物仿制药的诞生，生产工艺和检验测试的要求也更加严格。胰岛素是以溶液或是悬浮液的形式给药。溶液是指将两种及以上物质均匀混合在一起的液体；而悬浮液则不同，它是由液体和固体颗粒物组成的——这就对目视检验提出了很高的要求和特殊的挑战。

图1 正在检测胰岛素笔笔芯的摄像检测设备

在糖尿病的治疗过程中，已经建立起了一套有胰岛素笔和注射针头组成的胰岛素笔式注射器系统。形成这一系统的原因是与其他胰岛素注射系统相比较，胰岛素笔式注射器系统使用起来更加方便，生产制造也相对便宜一些。胰岛素笔中有一个笔芯，笔芯玻璃圆柱体的顶端由穿孔膜的铝盖封闭起来，下端由橡胶塞密封起来。尽管糖尿病患者关注的是胰岛素笔使用的安全性以及能轻松的完成胰岛素注射，但胰岛素生产厂家关心的则是胰岛素的无菌灌装和胰岛素产品、所用包装材料的完整性。

聚焦产品质量和安全

药品生产厂家、医生和患者仍然像以前一样关注胰岛素产品的质量，监管机构则把胰岛素生产过程严格置于自己的监管之下。因此，药品生产厂家都试图尽可能地减少药品生产过程中的人工干预。这就需要现代化的隔离技术将医药产品、制药生产过程、制药生产设备及其操作者完全隔离起来。

RABS开放式限制进入隔离系统可以确保无菌室的有效隔离。胰岛素生产厂家越来越多的选择了适合产品生产同时也保护操作者的隔离室系统。

与传统的洁净室系统相比较，隔离室系统可以在较低的使用运行成本条件下实现更高的无菌保证水平（SAL）。另外，胰岛素生产厂家也在胰岛素笔笔芯的生产制造过程中越来越多的采用了自动化的胰岛素笔笔芯灌装技术。

胰岛素笔笔芯的制作有许多不同的生产工艺步骤：清洗、硅化和隔离室中的无菌灌装和封口，直至质量检查和托盘装运。在上述生产过程中，笔芯受到了不同温度、不同载荷和不同运动的作用。今天的标准型灌装设备和封口设备的生产能力已经达到每分钟600个灌装和封口包装单元，并且使用的程度也越来越高。速度越高，笔芯、橡胶塞和封口物承受的物理载荷也就越大。此时检验技术的作用就显现出来了：作为药品质量的重要保障，它对患者的安全做出了重大贡献。

外观缺陷可以通过摄像技术检测出来。但是像裂纹或者碎裂之类的缺陷则会在运输或者使用过程中导致胰岛素笔笔芯玻璃破裂，这不仅会造成胰岛素笔笔芯的损坏而且也可能导致胰岛素产品的污染。产品污染——即化学或微生物污染物以及异物进入产品中——可能在医药产品的生产制造、采样、包装、存储或者运输过程中进入原材料、中间成品或者药物活性成分之中。

在药品生产的众多工艺步骤中，可能会存在通过包装材料或者药品生产过程中生成、使用的物质，例如金属或者玻璃而产生药品的内源污染。另一方面，来自药品生产环境中的外部颗粒物，例如粉尘、纤维甚至人的头发或者皮屑等都能成为外部颗粒污染物。内源性颗粒物是由药品制剂本身产生的。通常情况下尺寸不超过100μm的颗粒物被列为不可见颗粒物，但从临床角度来看，它却对患者构成了更高的风险。在一定程度上，几乎所有的药液中都含有这样的不可见颗粒物，而且始终不能完全被识别出来；尺寸大于100μm的颗粒物被列为可见颗粒物，大多数的自动化检测设备可以检查出最大尺寸50μm以上的颗粒物。 

SD颗粒物检测技术

自动化的颗粒物检测系统源于20世纪70年代。自动检测的最原始方法之一就是Eisai Machinery公司（现Bosch Packaging Technology公司）开发的Static Division系统，简称为SD系统。这一检测技术的名称说明了它的检测原理：区分静态物体和运动物体的能力。在这种情况下，SD光学传感器可检测到透过液体的光。在检测之前，首先将被测容器置于旋转工作台上使其旋转起来，然后突然停止转动。停止旋转后的容器是不动的，但容器中的液体和其中的颗粒物仍然在惯性作用下继续旋转一段时间。

仍然在旋转的颗粒物会暂时地遮挡部分透射光，并在传感器上产生阴影：这就是与时间有关的差分信号。这种透射光的变化与容器上的条纹或者缺陷产生的静态阴影不同：它是运动的颗粒物引起的阴影。

在注射、输液或者植入人体、动物体内的无菌制剂检测中，SD技术是全球30多个国家和地区首选的检测方法。但在许多应用中，摄像技术系统则是很好的替代解决方案或者是附加补充方法，因为它支持自动化的视觉检测系统并能提交高质量的检测结果。

摄像技术硬件

在设计颗粒物检测系统时，选择合适的摄像技术硬件有着关键的作用。例如，线扫描摄像机就非常适合检测悬浮液中的颗粒物。这类摄像系统最典型的应用就是检查胰岛素笔笔芯中沾附在橡胶塞或者玻璃表面的颗粒物。线扫描摄像机还可以识别和检测胰岛素笔笔芯中的使悬浮液更好均质化的混合体。同时，这种摄像系统也可以用来检测液体容器上的外观缺陷——尤其是最先进的图像传感器（CCD）和互补金属氧化物半导体（CMOS）传感器与专门设计的自动化光学仪器和LED照明系统相结合时。这些系统通常都比较复杂，因为它们要将整个容器置于检测设备之中，从不同的角度进行检查。因此，在设计开发这类检测技术装备时要注意哪些缺陷是检测的关键问题。

在胰岛素制剂的检查应用中必须仔细的检查胰岛素笔的各个部位。胰岛素笔笔芯的颈部最容易出现裂纹。有些胰岛素笔产品的笔芯顶部会有很小的气隙。因此，在胰岛素笔类产品的质量检验中最大的挑战就是区别笔芯的灌装量和笔芯裂纹的检测。笔芯的顶部和底部都要专门检查是否有裂纹。笔芯底部和侧面的裂纹尤为关键，因为这是胰岛素笔笔芯制造过程中设备与胰岛素笔相互接触的部位。

这些部位中的裂纹会导致胰岛素笔使用过程中笔芯的破裂。有些胰岛素笔检测设备具有30多个摄像检测点。这就使得制药企业能够区分各种不同类型的产品质量缺陷，并将发现的缺陷划分为较大的缺陷和较小的缺陷等不同的缺陷类别，进而不断地改进提高药品生产、灌装和包装的质量。

集成式平台

在竞争激烈的胰岛素市场中始终存在着巨大的成本费用压力。胰岛素生产厂只能通过很高的产量来获得利润。除了成本费用因素之外，新兴经济体国家中糖尿病患者数量的不断增加也导致了大型胰岛素生产厂越来越多地将生产基地扩大到世界各地。胰岛素笔笔芯的生产设备的销量也在像印度、俄罗斯和中国等所谓的“药品大户”市场中不断增加。

药品生产厂家在选择胰岛素生产设备时的选择标准包括了很高的产品质量、设备可用性、重复再现的精度和很高的安全可靠性。为了满足制药行业快速变化的需要，新型的高端制药设备将SD和摄像检测技术集成在一个使用灵活的集成平台上，为药品生产厂家提供了使其检查项目和检测过程满足特定药品和药品生产要求的可能性。 

本文作者系罗伯特·博世有限公司全球产品检验技术经理。