功能性治愈——我们距离目标有多远？

Janssen教授：获得HBsAg血清学清除是慢乙肝患者实现功能性治愈的目标，它意味着不需要更长期的治疗。目前，临床上有两种治疗方法：一是使用核苷（酸）类似物（NAs），通常获得的CHB功能性治愈概率极低（＜5%），即使治疗时间延长也并不能获得更高的功能性治愈率；二是使用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）。PEG-IFN是一种免疫调节药物，对IFN应答的CHB患者获得功能性治愈的总概率可达10%。

综上所述，目前的治疗方法获得的HBsAg消失及功能性治愈的概率仍十分低。因此，使用目前的治疗方法并不能达到对HBV的清除，临床上亟需寻找新的治疗方法。

NAs联合干扰素——可达到更佳预期吗？

Janssen教授：目前也有许多关于NAs联合干扰素的治疗方法和证据。临床上有许多患者长期使用NAs也难以达到功能性治愈。采取NAs联合PEG-IFN的方法，可以使HBsAg的清除率提高10%，但比例仍很低。临床上也有选择将NAs替换为PEG-IFN治疗，也能获得相似的疗效。但是，无论哪种联合（或序贯）治疗方法获得的HBsAg清除率都很低。虽然部分研究结果显示联合治疗较单用NAs疗效更好，但是联合治疗是否优于单独NAs仍存争议，而且联合治疗的治愈率都较为相似。

慢乙肝治愈新曙光

Janssen教授：许多关于HBV感染治疗的研究正在进行中。研究者们开发了大量的新药以求获得对CHB患者的治愈，其中大部分的药物是用于NAs经治后病毒复制得到抑制的CHB患者。目前有两种方法可能可用于治疗CHB：一种是通过干预病毒复制过程来治愈HBV感染，针对HBV复制过程的联合治疗可阻断病毒，也许可诱导对HBV的免疫应答，但治疗本身不足以达到CHB的治愈；另一种方法则是通过激活免疫系统来清除病毒。

在靶向病毒复制过程的药物方面，如Myrcludes等药物可阻断病毒进入细胞，但是这种方法不能达到CHB治愈，而且需要联合使用其他药物。靶向攻击HBV复制的模板cccDNA是最好的方法，可以尝试使cccDNA沉默的方法，但是由于药物难以进入肝细胞核，清除cccDNA仍较为困难。而且，清除cccDNA需要使用基因靶向调节药物，这种药物可能存在多种不良反应。目前，该方法仍只是设想，其距离临床应用仍有许多问题有待解决。

其次，可以通过阻断RNA和核心颗粒的复制来阻断HBV的复制周期。早在NAs应用于临床之前，我们就曾使用过核衣壳抑制剂和衣壳蛋白调节剂来抗HBV。小分子干扰RNAs（siRNAs）也可能用于治疗HBV感染，其可以有效地阻断如表面抗原和e抗原等蛋白的生成。虽然上述药物能够使HBsAg水平快速下降，但是需要经皮下或经血管注射，不能口服治疗。如果患者使用上述方法后达到了HBsAg的阴转，但没有相应的免疫应答激活，这种治疗应答是否具有持续性仍不确定。虽然患者达到HBsAg清除，但一旦停止治疗，可能导致病毒复发。尽管如此，siRNA仍是十分有希望和潜在价值的CHB治疗药物。另外，还可使用核酸聚合物来阻断HBsAg的释放。迄今为止这方面的研究数据仍十分匮乏。

在调节宿主免疫应答方面，目前有许多方法可用于激活宿主针对HBV的免疫应答。虽然疫苗主要用于预防慢性乙型肝炎，但是我们也可以设计疫苗来使宿主免疫系统再激活，从而攻击清除HBV。目前在治疗性疫苗研究上仍没有取得实质性进展。

另一方面，还有成分识别受体可供考虑，如作为内源性干扰素激活剂的TLR拮抗剂。这方面有TLR-8拮抗剂、TLR-7拮抗剂及RIG-Ⅰ拮抗剂，都能够影响宿主的固有免疫系统。上述药物在动物模型中取得了成功，但是在人体中尚无成功的经验。虽然目前已能够使内源性干扰素激活，但是仍不能使HBsAg水平降低。这方面还需更深入的研究。

此外，最新的免疫治疗方法中，检查点抑制剂（PD-1及PD-L1抑制剂）也具有潜在的应用价值。在CHB患者中，由于对病毒的免疫耐受，T细胞持续耗竭且无法发挥特异性免疫应答功能。通过使用免疫检查点抑制剂可以阻断PD-1及PD-L1之间的相互作用，从而使T细胞功能再激活来攻击及清除病毒。

总而言之，人们在努力寻找慢乙肝治愈的方法，但进展仍缓慢。此次大会上我们报道了三种药物联合治疗CHB患者的研究数据，但要达到CHB的临床治愈还有很长的路要走。此外，还需要对药物的不良反应加以重视，尤其是对治疗潜在的不良反应。