11月2日，上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）治疗阿尔茨海默病新药——甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号：GV-971）被国家药监局有条件批准上市。消息一出，一片哗然，一个全世界都束手无策的绝症，居然由一个并非阿尔茨海默症研究科班出身的科学家（耿美玉）给率先突破了，有人甚至怀疑被放水，个中有什么逻辑，公众对其为什么能提前上市？为何是有条件批准也是疑点诸多。

且看下浙江大学生命科学研究院教授，美国加州理工学院博士王立铭先生在得到的分析。以下为他的分析原文。

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阿尔茨海默症药物开发的大背景是极其强烈（甚至可能是史无前例）的临床需求。

一方面是伴随着老龄化的到来，阿尔茨海默症发病率年年走高，患者的照护和治疗在可预见的将来可以轻松的拖垮任何一个国家的医保系统。

一方面这个病是真正的字面意思的无药可治：现有的几个药物都只有改善症状的作用而不能阻止和延缓病情发展（这意味着这些药物无助于减轻疾病的公共卫生负担）。

在这种情况下，赶紧发明几个好用的药物应该是各个利益相关方的共识（政府、医保机构、临床机构、监管机构、药厂、科学家、患者、患者家属）。在这个背景下，可以预见的是各国监管机构都会在权力范围内对这类药物开绿灯。这包括降低临床数据要求、加速审批流程、等等。Biogen和Eisai的aducanumab和绿谷的GV-971的出现，都离不开这个大背景。

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你可能会问，这不就是公然鼓励大家放水甚至是造假么？其实话还真不能这么说。现代医学当然有科学的成分，但是医学从来就不完全等于科学。直到今天，医学实践里仍然有非常强烈的基于经验、甚至是基于玄学的成分。比如说，医学实践还要考虑真实世界的人们的生活习惯、付费能力、世界观等等。

因此你也会在世界上看到很多明明临床效果不是最好的方法长期被作为临床首选（可能因为更安全，可能因为更容易使用，可能因为便宜）。这些都是医学的科学成分与真实世界的其他面目交叉和角力之后会产生的必然结果，没什么好计较的。

在阿尔茨海默症这个领域，我相信类似的角力也会越来越多。就拿一个正在开发的阿尔茨海默症新药来说，是不是满足了所有临床试验的数据要求，上了市在真实世界里就能有一样的表现，或者反过来说是不是不满足的药物上市了就一定不行，谁也不能预测的100%准确。

在这个背景下，考虑极其迫切的临床需求，让有些治疗方法直接到真实世界里去接受检验，其实很多时候也是很无奈的选择。医学从来就不是非黑即白的。

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具体再说GV-971，很多人对它的怀疑比较多。这个我是完全能够理解的。

你想啊，从直觉上说，一个全世界都束手无策的绝症，居然由一个并非阿尔茨海默症研究科班出身的科学家（耿美玉）给率先突破了。更要命的是这个药物的作用机理看起来就非常的“奇葩”（无贬义），居然能把本来就有点玄乎的肠道菌群和神经炎症反应都给扯进来了！再加上绿谷制药的母公司曾经有过瞎胡搞中药产品的黑历史。

大家直觉上怀疑我觉得是完全可以理解的——实际上我也有一样的感觉。我打个不那么恰当的比方，某届奥运会里美国或者澳大利亚包揽了所有游泳金牌，可能大家只会觉得这是个不可思议的奇迹。要是中国包揽，而且还是马俊仁带队，那可能你的第一反应是赶紧查查兴奋剂。这种反应平心而论是有问题的——我们中国人其实还是这种刻板印象的受害者。但是难以否认的是这种情绪是很自然的。

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但是请注意，我说的是这种情绪很自然，我并没有说因此得出的结论就很靠谱！人类历史上我们吃“理当如此”的亏也吃的足够多了。。。

其实医学史上还不是一样？屠呦呦先生搞出来的青蒿素，放在时代背景下其实也可以让人疑窦丛生。啥玩意？你一个博士学位都没有的实验员，从一千多年前一本充满巫术的医书里得到灵感，然后就找到了一个抗疟神药？Give me a break! 但是真的就是真的，青蒿素经受了所有严苛的临床检验，今天已经是造福世界的神药。但是更有意思的问题在于，即便你拥有今天所有后验的知识，穿越回1960年代，你就能拍胸脯说青蒿素真的就是神药么？不能啊。。。理由参见第2条。

就算是每天上亿人都要吃的神药二甲双胍和阿司匹林，其实一直到今天这俩药到底是怎么治疗糖尿病（还有癌症、还有长寿）、怎么抗止痛、抗炎、抗血栓的，科学家们也并不清楚。

这就是医学实践让人挠头的地方，我们只能接受然后继续研究。如果一个药物非要把所有的前因后果作用机制药效和安全性指标都搞清楚再能卖，那可能的结果就是我们一个药都没得用了。

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具体到针对GV-971的批评，大概有那么几条学术性比较强的，我简单讨论下：说只有一个认知测量的指标（ADAS-cog13）被改善，说服力不强；说没有做诸如脑脊液Abeta/tau的生物标记物检测，实验设计不够丰富；说为啥在试验中对照组的病情会出现先改善然后突然恶化等等。

这些意见都不能说没有道理，但是它们都不构成核心的怀疑依据。比如说，虽然说FDA确实建议大家做阿尔茨海默症的药物开发的时候尽量多用几种认知量表保证测量的精度，但是具体用几种，用哪几种，实际上是没有任何共识可言的。也仍然有大药厂决定只用一个量表（比如礼来公司的EXPEDITION-3，就只用了一个测量方法ADAD-cog14，和GV-971用的很接近）。

再比如说，确实现在大部分阿尔茨海默症药物试验都会同时测量Abeta/tau这样的生物标记物，但是我们得知道，这些标记物的高低和患者认知水平之间到底有关系没有、有什么关系，都是一盆浆糊（就在最近，aducanumab的两个三期临床，认知改善的结果大相径庭，但是降低这俩生物标记物的能力几乎是一样的，你到哪里说理去）！因此这些生物标记物指标，做没做其实真心没什么关系。

再再比如说，根据公布的临床数据，对照组患者（也就是只吃安慰剂的患者）的表现确实有点奇怪，先好转，然后半年后突然恶化（按说在这段时间里保持稳定不变或者稳定下滑更合理）。

但是就根据这个就说研究有问题，我认为至少是太轻率了。就像我反复说的，真实世界里可能发生的事儿，很多时候根本不是我们能通过直觉或者简单的统计分析所理解的。退一万步说，真要造假，GV-971的发明者能不能把图编造的更好看、更符合常理？

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那说到这里，是不是说我在为GV-971辩护呢？当然不是！

这个得专门强调一下避免某些杠精的骚扰。我在上面讨论的，其实是说“人们对GV-971的怀疑更多的是基于情绪和直觉，而不是数据”。但是反过来说，我也没有更多的数据可以支持我站出来支持它的可靠性。

毕竟目前我们从公开渠道能掌握的，就是GV-971三期临床的一些关键数据（而不是全部数据），还有一篇小鼠模型研究的学术论文。我会宁愿进一步等待更多的数据披露，再给出判断不迟。

对我自己来说，我承认我自己还是有怀疑的，但是真实世界给出什么结果我都可以接受——毕竟那么多年科学训练的核心之一，就是让我能够接受不符合自己直觉和预测的结论。

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最后，从药监局发布的信息来看，它们为GV-971给出了“有条件上市”的结论，“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。

通俗的说，能卖，但是需要在一段时间内做更多的研究，提交更多的数据，让药监局再判断这个药物到底靠谱不靠谱。结合我们上面的讨论，这不失为一个比较平衡风险和收益的决定。

实际上我也同时预测，再阿尔茨海默症临床需求的大背景下，aducanumab也会以这种方式上市。