如果说，世界上最遥远的距离是“我在你身边而你却不知道我爱你”，那么，诺贝尔奖史上最令人遗憾的事情或许是：奖来了，而你却在三天前离开了！众所周知，诺贝尔奖通常不会授予已经去世的科学家，但2011年诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）却打破了这个规定——2011年9月30日，就在接到获奖电话的三天前，他因罹患胰腺癌离世，他走得如此安静，以至于除了身边的极少数人，几乎无人知晓一代免疫学大师已经与世长辞，其中也包括诺贝尔奖评审委员会。

胰腺癌被冠以“癌症之王”之恶名，不管你是社会名流还是普通老百姓，一旦不幸落入它的手中，悲惨的结局似乎便已命中注定。尽管医学技术的不断进步已让很多癌症失去了昔日的威风，但胰腺癌却如隐匿于黑暗中的嗜血幽灵，行迹不定却又凶狠凌厉，令人闻风丧胆。

如何从胰腺癌手中争取更多的生机？总部位于美国圣地亚哥的临床肿瘤公司Halozyme提出了一个创新性解决方案——以改变肿瘤微环境对抗胰腺癌。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队邀请到了Halozyme公司研发高级副总裁Alison Armour博士，请她为我们揭开这种创新疗法的神秘面纱。

▲Halozyme公司研发高级副总裁Alison Armour博士

隐匿的“杀手”

胰腺，一个看上去“很不起眼”的器官，长得小巧，还“藏”得很深，与其相关的疾病，千百年来也往往被人们所忽视。胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，但进展迅速。“胰腺癌的早期筛查非常具有挑战性，可靠的生物标志物目前尚未被开发出来。由于胰腺位于腹部深处，常规临床检查很难把胰腺癌给揪出来，同时胰腺癌的症状常表现为非特异性，如恶心、呕吐、体重减轻或疼痛，很容易被误诊。” Armour博士表示。

对于大多数患者而言，在被诊断出罹患胰腺癌时，他们往往已经失去了手术根治的机会，而癌细胞也已转移到身体其他部位；传统的介入、化疗、靶向治疗等治疗手段此时的疗效非常有限。有数据显示，只有20%的胰腺癌患者可以在诊断后活过1年，能活过5年的更是不足5%。令人担忧的是，胰腺癌在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势，以美国为例，Cancer Research上的一项研究预计，到2030年，胰腺癌在该国癌症死亡率排行榜上或攀升至第二位，仅次于肺癌。

对手如此凶残，为了争取最大的生存希望，人类发起了一轮又一轮的冲击。在这场与胰腺癌的生死搏斗中，Halozyme开发出了自己的“秘密武器”——PEGPH20。

解码PEGPH20

回顾胰腺癌药物开发之历程，除了吉西他滨等少数药物，人类取得的进展乏善可陈。“我们必须勇于尝试，”Armour博士说道，“胰腺癌患者在发病时往往已经进入晚期，所以需要找到有效且见效快的药物。”巨大的未竟医疗需求成为推动Halozyme努力探索的动力，经过深入研究，Halozyme最终把目光锁定在了一个新领域——肿瘤微环境（TME）。

就像是每个人都生活在特定环境（包括自然环境和社会环境）中，每个肿瘤细胞也生活在自己特定的微环境中。具体而言，肿瘤微环境包括肿瘤内的恶性癌细胞和许多非恶性细胞（如成纤维细胞和免疫细胞）、血管，以及细胞外基质成分——如胶原蛋白和透明质酸（HA）。值得注意的是，癌细胞会利用各种手段“优化”这种微环境，促进恶性细胞生长并产生免疫抑制性。

就胰腺癌的治疗而言，有一个问题让医学界头痛不已：胰腺肿瘤微环境内往往有很高的压力，带来血管受压、血液流动受限、缺氧面积增加等诸多问题，结果阻碍了治疗性干预手段进入肿瘤。“胰腺癌被非常致密的纤维组织所包围，其中仅有约10%的细胞是肿瘤细胞，而这些细胞又被透明质酸包围。透明质酸是一种糖胺聚糖，聚集在肿瘤细胞表面及其周围空间。在免疫细胞向肿瘤的行进中，透明质酸构成了一道屏障，并压迫血管、阻碍化疗的进行。” Armour博士表示。

▲肿瘤周围的HA分子（图片来源：Halozyme官网）

作为Halozyme开发的主打候选药物之一，PEGPH20靶向的正是透明质酸——它基于一种重组人源透明质酸酶，即rHuPH20酶。Armour博士表示，这种创新疗法可以降解积聚在胰腺肿瘤周围的透明质酸，降低肿瘤压力，使血管更容易输送氧气、化疗药物以及肿瘤区域的免疫细胞。在PEGPH20的帮助下，化疗或免疫治疗制剂穿透胰腺肿瘤的能力大获提升，其恶性生长的势头也得以遏制。

从临床实践来看，PEGPH20的表现没有令人失望。在一项名为“HALO 202”的2期多中心、随机临床研究中，与接受标准化疗（纳布紫杉醇和吉西他滨）的高水平透明质酸（HA-High）胰腺癌患者相比，PEGPH20联合纳布紫杉醇和吉西他滨的治疗方案，在无进展生存期（PFS）上显示出统计意义上的显著改善。

实际上，PEGPH20瞄准的绝不仅仅是胰腺癌，Armour博士表示，Halozyme还在推进有关其他实体瘤的研究，以探索PEGPH20降解积聚透明质酸的能力是否有助于提高各种抗癌疗法的有效性。

▲Halozyme的研发管线（图片来源：Halozyme官网）

结语

“千淘万漉虽辛苦，吹尽黄沙始到金。”在抗击癌症的征途中，尽管历经千难万险，但人类前进的步伐从未停止，而PEGPH20已经展现出了光明的前景。

我们期待Halozyme在开发癌症新疗法方面不断取得突破，为千千万万名癌症患者点燃生命之火。

点击文末“阅读全文/Read more”即可阅读Alison Armour博士专访的英文全文。

[1] Halozyme Utilizing Unique Tumor Microenvironment Pathway to Fight Pancreatic Cancer. October 8, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/halozyme-utilizing-unique-tumor-microenvironment-pathway-to-fight-pancreatic-cancer/

[2] Halozyme Announces Phase 2 Study In Advanced Pancreas Cancer Meets Key Endpoints. Retrieved January 5, 2017, from https://www.halozyme.com/investors/news-releases/news-release-details/2017/Halozyme-Announces-Phase-2-Study-In-Advanced-Pancreas-Cancer-Meets-Key-Endpoints/default.aspx

[3]Pancreatic Cancer Projected to Become Second Leading Cause of Cancer-related Death in the United States by 2030. Retrieved May 19, 2014, from https://www.aacr.org/newsroom/pages/news-release-detail.aspx?ItemID=541