文丨1℃

2019年ASCO, WCLC, ESMO中，安进先后更新KRAS G12C抑制剂AMG 510临床数据，打破了KRAS不可成药的魔咒，安进、辉瑞、BI等先后入局，KRAS G12C, KRAS G12D抑制剂一时成为炙手可热的研发项目。

KRAS是一个超百亿美元的全新市场，流行病学显示[1-3]13%肺癌患者，3%结直肠癌患者，1 -3 %其他实体瘤患者中存在KRAS G12C突变；另外，KRAS抑制剂与PD-1 单抗，SHP2抑制剂，Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力，这也是未来值得关注的开发方向！

文章将会首先介绍RAS与KRAS，紧接是KRAS潜在市场，最后笔者将会介绍目前全球和中国KRAS开发现状。

一．RAS与KRAS简介

数据来源：Mirati Therapeutics

RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa，RAS是调控细胞增殖、分化和生长的关键基因，RAS家族中，KRAS，HRAS，NRAS最为常见。

 Schematic of the Four Human RAS Proteins[4]

K-ras突变常见于NSCLC, 结直肠癌，胰腺癌中 [5]

Note: Data obtained from the Sanger Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, at http://sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/ Values presented as the total percentage of clinical samples analyzed (n shown within parentheses) for that particular tumor type. Boldface corresponds to tumors presenting significantly high rates (>10) of mutation in ras genes. ALL = acute lymphoblastic leukemia; AML = acute myelogenous leukemia; CML = chronic myeloid leukemia; CMML = chronic myelomonocytic leukemia; JMML = juvenile myelomonocytic myeloid leukemia; N/A = not available.

KRAS G12 占KRAS突变多半

KRAS Residues with Higher Mutational Frequency in Cancer [4]

KRAS 突变常见于12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。KRAS G12突变中，KRAS G12C最为常见。

KRAS - GTP亲和力pM级别：成药性极差

KRAS的异常激活导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤，但是由于KRAS - GTP亲和力pM级别，因此，关闭KRAS激活异常困难，12位突变为Cysteine，这使得共价抑制剂开发成为可能性！

来源：Mirati Therapeutics

二．KRAS揭开超百亿美元市场

来源：Mirati Therapeutics

KRAS G12C & KRAS G12D

来源：Mirati Therapeutics

KRAS G12C市场规模

来源：Mirati Therapeutics

Kras突变是一个普遍的驱动基因突变，常见于实体瘤如胰腺癌、肺癌、结直肠癌，这是一个巨大的市场，KRAS G12C & KRAS G12D将是一个约超100亿美元的市场。

三．KRAS G12C抑制剂关键临床进展

如上文，KRAS G12C突变是肺癌患者一个常见驱动基因突变，KRAS G12C抑制剂是一个主流开发方向，如安进AMG 510，Array BioPharma/ Mirati Therapeutics的MRTX849，Araxes Pharma的ARS-3248等等。目前，AMG 510进度领先，是一个潜在的first-in-class，2019年 ASCO, WCLC, ESMO安进先后更新临床数据！

EMSO 2019最新数据：AMG 510可使耐药NSCLC患者ORR达到48%！

患者baseline

NCT03600883招募患者76例，NSCLC 34, CRC 36, 其他癌症患者6，患者均为经治耐药患者，先前已接受系统治疗药物的中位数为4。

来源：Amgen

关键数据：NSCLC患者ORR 48%, CRC患者ORR 3%

AMG 510未来关注点：

NCT03600883早期数据显示药物具有良好的安全性，持续关注其2期部分的临床数据更新；

2019Q4启动AMG 510 + Anti-PD-1联合疗法临床试验，适应症NSCLC, CRC；

2019Q4启动AMG 510 + MEK抑制剂联合疗法临床试验，适应症实体瘤。

四．全球KRAS研发动态：小分子抑制剂将成热门

全球动态：AMG 510领先

KRAS小分子抑制剂pipeline

 *笔者推测

目前来讲，KRAS研发有几个大的方向，即：

小分子抑制剂，常见靶点KRAS G12C, KRAS G12D;

靶向SOS1的抑制剂，阻断SOS1: KRAS可使KRAS失活，因此通过抑制SOS1: KRAS可间接阻断KRAS的异常激活；

核酸药物，细胞疗法，CRISPR，靶蛋白降解新兴技术，旨在抑制KRAS通路异常激活；

当然，KRAS G12C抑制剂是目前看最有前景的开发方向，安进AMG 510早期临床数据显示其具有良好的安全性，同时药物在耐药的非小细胞肺癌患者中显示良好应答！

中国动态：2020年预计会有第一个IND

最后，笔者提示读者关注中国KRAS小分子抑制剂的开发，这是一个紧跟国际的良好的机遇，就笔者专利查询的结果看，有3个小分子药物，申请人分别为微境生物医药科技（上海）有限公司，药明康德子公司南京明德新药研发股份有限公司，上海交通大学，未来产品的注册申报进展值得关注！

 除了，KRAS G12C & KRAS G12D小分子抑制剂这一主要开发方向外，值得注意的是KRAS抑制剂与PD-1单抗，SHP2抑制剂，Pan-EGFR TKI具有潜在的联用潜力，这也是未来值得关注的一个点。

 Mirati Therapeutics

[1] Biernacka A, Tsongalis P D, Peterson J D, et al. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma[J]. Cancer genetics, 2016, 209(5): 195-198.

[2] Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, et al. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer[J]. Pathology-Research and Practice, 2009, 205(12): 858-862.

[3] Zhou L, Baba Y, Kitano Y, et al. KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations, and patient prognosis in 126 pancreatic cancers: pyrosequencing technology and literature review[J]. Medical>[4] Simanshu D K, Nissley D V, McCormick F. RAS proteins and their regulators in human disease[J]. Cell, 2017, 170(1): 17-33.

[5] Fernández-Medarde A, Santos E. Ras in cancer and developmental diseases[J]. Genes & cancer, 2011, 2(3): 344-358.

[6] Wellspring Biosciences Announces Clearance of IND Application to Initiate Phase 1 Trial of KRAS G12C Mutant Inhibitor ARS-3248

[7] https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2018/12/KRAS-Poster-AACR-RAS.pdf

[8] https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116

[9]https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/triple-meeting-clinical-data-and-competition-loom-mirati