吃1片管5天！20年来全球首款全新机制抗流感病毒药超越达菲，将流感病毒扼杀在摇篮中丨奇点搜神记
原创： 奇点糕 奇点网 4月3日

2018年年初，有一篇名为《流感下的北京中年》的文章刷爆了社交网络，作者用两万多字记录了在短短一个月内，自己的岳父从一场看似平常的感冒到离世的全过程。一个感冒，怎么就要了命了呢？单独的感冒确实不至于，但是作者的岳父出现了严重并发症——感染性肺炎，这是击垮他的原因所在。

作者的岳父其实非常符合流感并发症的高风险人群特征：老人，还有长期的慢性病病史（乙肝）。除此之外，孕妇、儿童、免疫力较低的人群（接受化疗、长期类固醇治疗、脾功能障碍等）及病态肥胖患者（BMI＞40）都属于高风险人群[1]。

流感的症状和并发症[1]

对于并发症高风险或流感症状较严重的患者，“硬扛”绝不是好的处理方法，及时使用抗病毒药物[2]，才是降低并发症和死亡风险的不二法宝。

按照作用机制的不同，抗流感病毒药物可以分为三类：金刚烷类、神经氨酸酶抑制剂和CAP依赖性核酸内切酶抑制剂。其中金刚烷类上市最早，但因为广泛耐药已经不再推荐用于治疗或预防流感。

另外两类中，以奥司他韦（达菲）为首的神经氨酸酶抑制剂是目前使用最多的药物，而首个CAP依赖性核酸内切酶抑制剂Baloxavir（商品名Xofluza）则是2018年年尾刚刚获得FDA批准上市[3]的新生代力量。

病毒侵入细胞过程：膜融合→蛋白质外壳裂解释放遗传物质RNA→RNA复制/蛋白质合成→出芽→从细胞中释放，金刚烷类阻止病毒与细胞的膜融合，神经氨酸酶抑制剂阻止出芽，CAP依赖性核酸内切酶抑制剂阻止病毒RNA复制 

说起来，被称为“抗流感神药”的奥司他韦上市于1999年，20年“珠玉在前”，想必，在它之后扛起新一代大旗的Baloxavir一定也不逊于它。作为20年来首款全新机制的抗流感病毒药物，Baloxavir是如何获得FDA青睐的呢？

首先从机制上来说，Baloxavir是在非常早期的阶段抑制病毒周期，它也是首个以此为机制的药物。而且，Baloxavir还有一个特别的地方：半衰期长，吃一次顶5天，不像其他的抗病毒药物，一天两次，连续5天。对于奇点糕这种记性差、吃药的时候吃了上顿忘下顿的小同志来说，Baloxavir简直就是救星。

虽然吃得少，但是Baloxavir的效果可不差，在临床前阶段，与奥司他韦相比，不管是甲型流感病毒还是乙型流感病毒，它都能更迅速有效地大幅降低病毒滴度（病毒浓度的衡量单位），让感染了的小鼠保持100%的存活率[4,5]。对于曾在2013年时引起了一波关注的禽流感H7N9，Baloxavir也有不错的效果[6]。 

感染H7N9病毒后小鼠对照组（黑）、奥司他韦50mg/kg（深蓝）、奥司他韦5mg/kg（浅蓝）、Baloxavir 0.5mg/kg（粉）、Baloxavir 5mg/kg（黄）、Baloxavir 50mg/kg（橙）组存活率随时间变化

当然了，这只能算是万里长征的第一步，临床试验的结果才是获批的关键。在最初的I期临床试验中[7]，研究人员设计了5个剂量不同的队列，从最少的6mg到最多的80mg，在随访的1-2周时间内，哪怕是最高剂量，志愿者也都表现出了良好的耐受性，不良事件很少。

而且这个研究也在人体内验证了Baloxavir的长半衰期，达到48.9-90.9小时，在所有的剂量组中，服药后72h时，志愿者的血浆药物浓度依然能够保持和刚服药时持平。

在随后的II期和III期临床试验中[8]，研究人员首先对比了10mg、20mg和40mg三种剂量的Baloxavir和安慰剂治疗的效果，试验选择了年龄在20-64岁之间无高风险因素的成年患者。

在服药一天之后，差异就显现了出来，Baloxavir组患者的病毒滴度显著降低，发热患者的退热时间也缩短了，40mg组的中位时间为28.9小时，比安慰剂组短了十几个小时[9]。

除此之外，在试验的主要终点——流感七大症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、感觉发热或寒战、肌肉或关节疼痛、疲劳）的缓解时间方面，Baloxavir也表现得比安慰剂要强得多。研究人员将缓解时间定义为，从治疗开始到患者将七项流感相关症状评估为不存在或是减弱到轻微至少21.5小时。

在安慰剂组中，患者的中位缓解时间为77.7个小时，而Baloxavir 40mg组仅有49.5个小时，缩短了一天多，即使是最低剂量的10mg组，也缩短了23个小时。

比安慰剂强并不是最终目的，不弱于前辈奥司他韦，那才更有说服力。因此，在III期临床试验中[8]，研究人员设计了奥司他韦对照组。这次纳入试验的志愿者的年龄跨度更大，最小年龄降到了12岁。

同样以症状缓解时间作为主要终点，Baloxavir依然比安慰剂所需的时间短得多，而与奥司他韦则没有明显差距，这说明，Baloxavir在缓解患者流感症状方面的效果与奥司他韦相比是非劣效性的。

不仅如此，研究人员还发现，从给药后第一天开始，Baloxavir组流感病毒滴度的降低幅度明显大于安慰剂和奥司他韦，虽然在后续的几天里被追平，但是病毒滴度的快速降低可能有助于传播风险的下降。

除了疗效不比奥司他韦差，Baloxavir的安全性数据也不错，在这项试验中，与奥司他韦和安慰剂相比，Baloxavir组的不良事件数量是最少的。

所以综合来看，Baloxavir既强于安慰剂，又不比现在应用最广泛的奥司他韦差，而且它与一些常用的慢性病药物均没有药物相互作用。在两项临床试验的结果发表仅一个月之后，FDA就批准了Baloxavir的上市申请，用来治疗12岁及以上的出现症状不超过48小时的急性单纯性流感患者[3]。

在此之前，Baloxavir就已经先在日本上市了[10]，而且获批的适应症更加广泛，除了可以用于治疗12岁以上的儿童和成人之外，还可以治疗12岁以下的儿童，这也是基于另一项在日本开展的针对儿童流感患者III期临床试验的成功。


 

在应对每年的季节性流感和未知的流感大流行时，抗病毒治疗都是非常重要的。虽然经典抗病毒药物在之后的一段时间内仍然是主力军，但是用了这么久，还是不可避免的出现了一些耐药病毒株，因此，新的抗病毒药物还是很有必要的，说不定就能打它们一个措手不及。实际上，在体外研究中，研究人员也确实发现了Baloxavir对一些奥司他韦耐药株有效[6,11]。

另外，在不久前，WHO发布了《2019-2030年全球流感战略》[12]，其中也提到了要“开发更好的工具，如疫苗、抗病毒药物和治疗方法”。

目前，Baloxavir已在今年2月在香港地区获批上市，除此之外，另外一款靶向mRNA聚合酶的新抗流感病毒药物也在日本获批上市，希望国内的医生和患者们也能早日迎来更多的选择~

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参考资料：

[1] Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A. Influenza. BMJ 355: i6258[J]. 2016.

[2] https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)

[3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm

[4] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. Delayed Dosing of S-033188, a Novel Inhibitor of Influenza Virus Cap-dependent Endonuclease, Exhibited Significant Reduction of Viral Titer and Mortality in Mice Infected with Influenza A Virus[C]//Open forum infectious diseases. Oxford University Press, 2017, 4(Suppl 1): S473.

[5] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. One-day oral dosing of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, exhibited significant reduction of viral titre and prolonged survival in mice infected with influenza B virus [abstract no. 2175 and poster]. In: 27th European congress of clinical microbiology and infectious diseases (ECCMID). 2017.

[6] Taniguchi K, Ando Y, Noshi T, et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9 virus in vitro and in vivo[J]. Poster presentation at ESWI, 2017.

[7] Koshimichi H, Ishibashi T, Kawaguchi N, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the novel anti-influenza agent baloxavirmarboxil in healthy adults: phase I study findings[J]. Clinical drug investigation, 2018, 38(12): 1189-1196.

[8] Hayden F G, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavirmarboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(10): 913-923.

[9] Uehara T, Shishido T, Ishibashi T. S-033188, a small molecule inhibitor of Cap-dependent endonuclease of influenza A and Bvirus, leads to rapid and profound viral load reduction[J]. Options IX for the Control of Influenza, 2016.

[10] http://www.publicnow.com/view/7E9FBF87835EEBAC31508CC4E1F96D3D77D54C0A

[11] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral research, 2018, 160: 109-117.

[12] https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/

本文作者 | 应雨妍“吃点药吧！”