人类个体精子的整个91个基因组已由斯坦福大学的研究人员测序。该结果提供了对个体自然发生的遗传变异的一个迷人的一瞥，也是第一个报告人类配子的全基因组序列——成为孩子的唯一细胞，也是家长通过它传递物理性状的细胞。
“这代表了近十年在我的实验室工作的高潮，”斯蒂芬奎克博士说，他是工程学院的Lee Otterson教授、生物工程和应用物理教授。 “我们现在有设备，将允许我们定期将整个基因组的单细胞进行高精确度的详述和排序，这将对癌症，不孕不育和其他许多疾病的研究具有深远的影响。”
奎克是该项研究的资深作者，发表在7月20日《细胞》中。研究生Jianbin 王和前研究生H. Christina Fan博士，现为ImmuMetrix资深科学家，他们都是该论文的第一作者。
测序精子细胞特别有趣，因为一个称为重组的自然过程，确保婴儿具有他或她所有四个祖父母的DNA混合。到现在为止，科学家们不得不依靠群体遗传研究来估计重组发生在个别的精子和卵子细胞的频率，还要估计可继承多少遗传混合。
“单精子测序将使我们能够绘制和了解在个体间以最好的尺度重组的差异。这是一个重要的证明，将允许我们研究人类重组双方的根本动力，及这是否与男性不育症的问题有关，”威康信托人类遗传学中心的统计遗传学教授Gilean McVean博士说。 McVean没有参与这项研究。
斯坦福大学的研究表明，之前以人口为基础的估计在大多数情况下是令人惊讶的准确：样品中的精子平均每年约有23重组或混合的事件发生。然而，个别精子因基因混合程度和自发产生的基因突变的数量和严重性大不相同。两个精子可丢失整个染色体。这项研究对治疗不孕不育的医生和研究人员具有广泛的的含意。
“这是第一次，我们能够根据一个人几个精子中的每一个精子产生个体重组地图和突变率，”合作研究的作者巴里·贝洱博士说，HCLD，他是妇产科教授和斯坦福大学体外受精实验室主任。 “现在我们可以在一个特定的个体里看看，他们可能会有助于基因胚胎，甚至诊断或发现潜在的问题。”
人体大多数细胞有23对染色体，并称为“二倍体”细胞。重组发生在减数分裂过程中，该分区将每对染色体的精子（男人）或卵子细胞（女人）分成单一副本。当一个精子和一个卵子加入，由此产生的受精卵将再有一个完整的DNA。
为了确保重组过程中的有序分布，染色体紧密排列在细胞中央。在这个温暖舒适的怀抱里，部分匹配的染色体有时会随机交换。比起如果让完整的染色体分离成生殖细胞，这个过程，在潜在的后代细胞中会产生更多的基因变异。
“这种基因混合过程的确切地点、频率和程度对每个精子和卵子细胞是唯一的，”奎克说，“我们以前从未能够看到这种详细程度。从一个人的身体反映人口的平均水平会发生什么，这是非常有趣的。”
重组过程中的主要问题可以产生精子部分甚至整个染色体的缺失，使他们不能或不可能使卵子受精。但它却使生育研究人员难以识别潜在问题。
“我们目前使用的评估精子发育能力的技术大部分都相当粗糙，”奎克说。
为了进行研究，王，奎克和Behr首次对一位40岁的男子的近100个精子细胞进行隔离并测序。该男子有健康的后代和正常的精液样本。他的全基因组序列（从二倍体细胞中获得）先前已被测出有高精确度。
然后，他们比较了精子与研究对象的二倍体基因组的序列。他们可以看到，通过对比在二倍体细胞与那些在单倍体精子细胞中的染色体的序列，其中每个细胞都有重组事件发生。研究人员还发现在每个精子细胞里存在25至36个新的单核苷酸突变，在主体的二倍体基因组中没有出现。这样的随机突变是产生遗传变异的另一种方式，但如果它们发生在基因组中的特定点，他们就存在有害的影响。
重要的是要注意单个精子细胞在测序过程中被破坏，这意味着他们不能用来受精。然而，在论文中描述的单细胞测序可能被用于诊断男性生殖系统紊乱和帮助不孕夫妇评估他们的选择。它也可用于了解更多男性的生育能力和精子质量是如何随着年龄的增加变化的。
“这可以为有生育问题的男性提供一种新的早期检测系统，”Behr说，他也共同指导了斯坦福大学的生殖内分泌和不孕不育计划。 “有一天我们可以使用另一种相关的功能，在试管婴儿中使用无害识别健康精子，这将成为可能。最后，DNA是最终定义精子潜力的原始材料。如果我们可以更多了解这个过程，我们可以更好地理解人类的生育能力。”
这项研究是由国家卫生研究院，中国留学基金管理委员会和Siebel基金会支持。
