资源：斯坦福医学

摘要：

两项早期临床试验表明，酮洛芬可以改善淋巴水肿患者的皮肤损伤。

三十多年来，Lisa Hanson尽最大努力隐藏左腿难看的液体潴留，引起不舒服的肿胀，使她的皮肤变得绷紧和变厚。 17岁时，当她第一次被诊断出患有淋巴水肿时，她扔掉了自己的短裤和连衣裙，开始了终身穿着压缩软管到大腿的旅程，并且每天晚上使用电动套管泵来控制肿胀。

现在，手头有了新的治疗方法，她真的很兴奋地告诉人们这种慢性疾病，她说，之前她的感觉就像是“怪胎”。

“很长一段时间我都不能在不哭的情况下与人们谈论我的淋巴水肿，因为这是一种奇怪而模糊的东西，”汉森说。“现在，像我一样有这种疾病的人有希望。”

Hanson参加了由斯坦福大学医学院的研究人员领导的两项小型临床试验中的一项，该试验表明，酮洛芬是一种可通过处方获得并且目前获得美国食品和药物管理局批准的减少炎症的药物，可有效治疗淋巴水肿和有助于减轻日常护理负担。

“酮洛芬可以恢复皮肤的健康和弹性，”斯坦福大学心血管医学教授斯坦利·罗克森说。“我相信它可以减少复发感染。它还可以减少肿胀。”

一篇描述两项临床试验结果的论文将于10月18日在JCI Insight上发表。罗克森是第一作者。斯坦福大学肺部和重症监护医学教授Mark Nicolls是他的主要合作者。他们都是手稿的相应作者。

“许多患者经历了数十年被告知没有接受过任何治疗，”拥有Allan和Tina Neill淋巴研究和医学教授的Rockson说。“现在，他们可以去医药店买药，并按照医生的处方药。这种新疗法不能治愈淋巴水肿，但我们的研究表明，它有能力让病变更宜居，更可行。”

疼痛的肿胀

淋巴水肿是一种常见但通常被忽视的病症，其源于淋巴系统受损并导致身体的一个或多个部位（通常是腿部）肿胀。它可以是遗传性的，也可以在外科手术，感染，放射或其他身体创伤后发生。由皮肤各层内的淋巴液积聚引起的肿胀增加了感染的风险，并且可能导致使人衰弱的疼痛和可能限制运动的皮肤增厚。没有治愈方法，也没有药物治疗方法。

自从Hanson十几岁时被诊断出来以来，唯一可行的治疗方法就是服用压缩服装;使用电动泵，将多余的液体从腿部移回血液中;或获得按摩疗法，以抑制肿胀，这可能发生在整个身体。几十年来，她一直虔诚地完成了这一切。

汉森说：“每天都在施加压缩袜子，这需要很多工作和很多负担。”“很难打开和关闭它们。它们很紧，而且很重。我每晚都使用泵，有时长达四个小时。”

全世界有多达1000万美国人和数亿人患有这种疾病，其中很多都来自癌症治疗的后遗症。根据美国癌症协会的数据，30%接受乳腺癌治疗的女性患淋巴水肿，通常是放射治疗和淋巴结清除的结果。

多年前，一位治疗了数千名淋巴水肿患者的医生科学家罗克森开始怀疑炎症是这种疾病的根本原因。为了验证他的理论，他创建了淋巴水肿的小鼠模型 - 这种疾病会在动物的尾巴中出现 - 并用酮洛芬，一种非甾体类抗炎药或NSAID治疗。

“它逆转了淋巴水肿，”罗克森说。“我们看到皮肤结构异常的巨大改善。”

为了测试人体中的酮洛芬，Rockson进行了两项试验，试验均在论文中进行了讨论。第一次试验有21名参与者，他们知道他们正在服用这种药物并口服了四个月。研究人员在试验开始时进行皮肤活检，然后在试验结束后进行四个月后测量疾病严重程度。

“这是一次非常积极的试验，”罗克森说。“我们看到皮肤疾病过程发生巨大逆转，皮肤厚度急剧减少。”这导致第二次双盲，安慰剂对照研究，有34名参与者。参加第二次试验的汉森一开始并不知道她是服用酮洛芬还是服用安慰剂。但两个月后她觉得自己得到了酮洛芬。

“几个月后，我记得有一天回家，把我的压力袜脱掉，看着我的腿在想，\'哇我的皮肤皱了，这太奇怪了。\'皮肤不是那么紧绷或厚实。它更像是正常的，”汉森说。

皮肤更薄

第二项试验进一步验证了该药物可以减少皮肤增厚。研究人员还检查了皮肤细胞的解剖结构，并证实酮洛芬通过解除导致炎症的分子途径并限制身体修复其自身淋巴系统的能力而起作用。

“当你在显微镜下观察淋巴水肿患者的皮肤时，你会看到细胞密度急剧增加，结缔组织和细胞周围的液体增加，”他说。“在四个月的酮洛芬治疗后，我们在皮肤活组织检查中看到的是厚度减少。所有细胞密度都消失了。”

Rockson说，结果显示酮洛芬使皮肤更健康，更有弹性。

“有趣的是，我们还得到的结论是，接受治疗的患者感染率明显下降，尽管这种分析并不是研究的一部分，”Rockson说。

Rockson说，四个月后，第二次试验的患者“非盲”并可以选择继续使用该药。所有人都选择继续服用这种药物，包括现在服用酮洛芬数年的汉森。

“随着时间的推移，肿胀已经消退，”她说。“这不是治愈方法。它不会让它消失，但更容易照顾我的腿。”她仍然穿着压力袜，但它们更容易拉扯，而夜间抽吸现在只需要过去的一小部分时间。

与研究中的其他参与者一样，汉森也被研究人员警告说，过去的研究表明，长期使用酮洛芬会对某些患者产生胃肠道和心血管副作用，但她仍然决定继续服用这种药物。

她说：“对我来说，选择舒适而且没有那么多的护理负担是一个更大的好处，并且超过了风险。”

炎症反应

然而，酮洛芬如何在分子水平上起作用，早期仍不清楚。为了在继续他的人体酮洛芬试验的同时进一步研究这一点，Rockson与Nicolls合作，他的实验室一直在研究肺动脉高压炎症的分子途径。

“我们很高兴最终通过阻断一种名为白三烯B4的炎症分子来确定这种药物起作用，”尼科尔斯在2017年5月发表的一项研究中表示。

研究人员发现淋巴液的积聚实际上是皮肤组织内的炎症反应，而不仅仅是之前认为的淋巴系统中的“管道”问题。他们发现，天然存在的炎症分子LTB4在淋巴水肿的动物模型和患有该疾病的人类中均升高，并且在升高的水平下它会引起组织炎症和淋巴功能受损。

对小鼠的进一步研究表明，使用酮洛芬靶向LTB4诱导淋巴修复并逆转疾病过程。这表明也许其他疗法可以通过靶向LTB4来逆转炎症对淋巴修复的负面影响。

其他斯坦福大学的作者是博士后学者Wen“Amy”Tian博士和Jiang Xinguo Jiang博士，他们也是退伍军人事务Palo Alto医疗保健系统的附属机构; FrançoisHaddad，医学博士，心血管医学临床副教授; Leslie Roche，RN，斯坦福淋巴和静脉疾病中心临床研究协调员;和Jinah Kim，医学博士，博士，皮肤病学家。

比利时鲁汶大学和纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员也参与了这项研究。

该研究由斯坦福大学捐赠基金和创业基金资助。

斯坦福大学医学系也支持这项工作。