资源：细胞出版社

概要：

相对近期的进化变化的相同方面使我们容易出现背部受损和第三磨牙受影响可能产生了长的，非编码的DNA片段，使个体易患精神分裂症，双相情感障碍和其他神经精神疾病。一项研究确定了一系列异常冗长的串联重复序列，这些重复序列仅在控制大脑中钙转运的基因的人类版本中发现。

8月9日发表在“美国人类遗传学杂志”上的一项研究确定了一系列异常冗长的串联重复序列，这些重复序列仅在控制大脑钙转运的基因的人类版本中发现。

“这些核苷酸阵列的结构和序列的变化可能导致人类进化过程中CACNA1C功能的变化，并可能调节现代人群中的神经精神疾病风险，”资深作者，斯坦福大学发育生物学教授David Kingsley说。

常见的疾病，如腰部，膝盖和脚部问题可能是由于过渡到直立行走;受影响的智齿可能与人类较小的下颌和最近的饮食变化有关。金斯利假设现代人类中神经系统疾病的流行可能源于最近控制大脑尺寸，连接性和功能的基因的进化变化。

双相情感障碍和精神分裂症影响全球超过3%的人口。

缺失数据

串联重复是在基因编码序列内部或外部发生的重复DNA长度。他们被假设解释复杂神经功能的个体间差异，并可能作为调节基因表达的“调节旋钮”。串联重复可能影响CACNA1C功能 - 即使基因编码区本身没有突变。

大多数遗传学研究都集中在DNA代码中简单的字母替换如何导致疾病。金斯利说，人类基因组定位15年后，人类基因组区域仍然很大程度上尚未开发，缺失或未充分研究。特别是，重复序列的大区域可能难以在细菌中繁殖并正确组装。这些区域中的许多区域在个体之间也存在显着差异，并且可能导致人类和其他生物体中的关键表型特征和疾病易感性。

在确定标准人类参考基因组与以前与精神疾病相关的关键钙通道基因的DNA序列读数水平之间存在较大差异后，Kingsley和Stanford的同事Janet Song和Craig Lowe对181种人类细胞系进行了进一步的研究并进行了死后检测。脑组织样本。他们发现了长的DNA片段 - 比预期长10到100倍，更复杂 - 含有许多嵌入CACNA1C基因非编码区的变异核苷酸碱基对。

不同版本的高度重复序列显示出不同的激活基因表达的能力，并且与双极性疾病和精神分裂症疾病易感性的遗传标记紧密相关。他说，这种“隐藏的变种”可能会照亮患者的精神疾病风险，而这些患者的DNA特征并不显着。

霍华德休斯医学研究所的研究员金斯利说，基于重复阵列对患者进行分类可能有助于识别那些最有可能对现有钙通道药物做出反应的患者。他指出，这些药物迄今为止产生了不同的结果，需要进一步研究以阐明具有CACNA1C遗传变异的患者是否具有过多或过少的钙通道活性。 “我们希望基于基因型的药物靶向将改善未来的治疗方法，”他说。

进化副产品

Kingsley说，在CACNA1C基因中发现的大结构阵列是人类独有的，这引发了一个问题，即我们是否从这种扩展的基因序列中获得了进化优势 - 尽管它显然增加了我们对神经精神疾病的易感性。

他的团队计划研究在动物模型和培养细胞中添加和去除CACNA1C的整个重复阵列对神经分化，细胞兴奋性和脑回路形成的影响。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持。