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UT西南医疗中心

概要：

先进的显微镜帮助研究人员在原子分辨率下确定了与出生缺陷和几种癌症有关的分子复合物的结构。

有时需要仔细观察 - 特别是当它意味着看到双倍时。

Hedgehog信号通路将信息传递给胚胎细胞。在发育期间信号不足导致出生缺陷，而在许多癌症中发生无限制的信号传导，例如基底细胞癌，脑癌，乳腺癌和前列腺癌。

Cryo-EM显微技术揭示了Hedgehog信号传导的分子机制。

更清楚地了解结构可以帮助制药公司开发针对Hedgehog信号传导的药物。

在今天发表在“科学”杂志上的一项研究中，UT西南大学和洛克菲勒大学的研究人员使用先进的显微镜在原子分辨率下确定了与出生缺陷和几种癌症有关的分子复合物的结构。

Hedgehog信号通路将信息传递给胚胎细胞，对人类健康至关重要。在发育期间信号不足导致出生缺陷，而在许多癌症中发生无限制的Hedgehog信号传导。过量的信号传导涉及基底细胞癌 - 人类最常见的恶性癌症 - 以及脑癌，乳腺癌和前列腺癌，UT西南分子遗传学和生物物理学助理教授李晓春博士说。 Rita C.和William P. Clements，Jr。生物医学研究学者。许多制药公司正在开发针对Hedgehog信号传导的药物。李博士说，对结构有更清晰的认识可以帮助这些努力。

研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）技术显示，两个Patched-1（PTCH1）分子同时与单个Hedgehog（HH）分子结合，但在两个不同的位点。这种独特的2：1比例PTCH1-HH复合物是细胞中有效Hedgehog信号传导所必需的。

Cryo-EM使用配备机器人技术的巨大显微镜来确定分子样品的结构，这些样品在低至无法形成冰晶的温度下冷冻。

在上个月发表在Nature上的另一篇论文中，李博士的研究小组报道了1对1 PTCH1-HH复合物的低温EM结构。他们的生物化学测定表明HH与一个PTCH1分子的结合可能不足以完全活动。他说，HH可能需要招募不同的蛋白质或另一种PTCH1分子。

“在目前的科学论文中，我们报道了一个2比1的PTCH1-HH复合物，其中一个Hedgehog分子在两个不同的位点与其两个受体（PTCH1）结合。我们使用我们的细胞生物学分析来验证这个2- to-1 complex确实是Hedgehog信号的信号发生器。结合早期发表于Nature的研究，我们希望我们的新工作能为这一领域的医生和科学家提供更多的见解，“他解释道。

共同作者包括分子遗传学博士后研究员Xiaofeng Qi博士和来自UT Southwestern的研究助理Philip Schmiege和洛克菲勒大学的Elias Coutavas博士。

该研究得到了德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT），UT西南医学科学学者计划，O'Donnell初级教师基金，韦尔奇基金会，国立卫生研究院和洛克菲勒大学的支持。

作者将这项研究献给已故的生理学或医学诺贝尔奖获得者GünterBlobel博士，当李博士担任Blobel的博士后研究员时，李博士与他一起确定了Niemann-Pick C1（NPC1）蛋白的结构。洛克菲勒大学实验室。 NPC1的结构和新阐明的PTCH1具有一些结构相似性。