Sarepta的技术平台是利用化学合成的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）来影响RNA的转译过程，从而改变蛋白合成。PMOs能够与特定RNA序列相结合，从而影响核糖体对RNA序列的识别和转译，例如让核糖体在转译过程中跳过一个外显子。在杜兴氏肌营养不良症患者（DMD）中，由于基因突变导致肌肉细胞不能正常生成抗肌萎缩蛋白（dystrophin）。很多基因突变导致抗肌萎缩蛋白转译中止，而Sarepta公司研发的PMOs能够让核糖体跳过发生突变的外显子，虽然产生的蛋白可能功能有所减弱，但是它们可以一定程度上弥补抗肌萎缩蛋白缺失带来的功能缺陷。

Sarepta的DMD微型抗肌萎缩蛋白基因疗法项目收到禁令的原因是FDA发现第三方提供给Sarepta的质粒中混杂了少量的DNA片段。为此，Sarepta公司与全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）合作，向FDA递交了行动计划，将对质粒供应商进行审查并且承诺使用GMP水平的质粒生产以后的产品。

Epizyme公司研发的tazemetostat是一种“first-in-class”EZH2小分子抑制剂。EZH2通过参与组蛋白甲基化过程可以从表观遗传学水平抑制肿瘤抑制基因的表达。抑制EZH2活性可以激发肿瘤抑制基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长。Tazemetostat在前期临床试验中已经在血癌和具有特定遗传特征的实体瘤患者中表现出临床活性。

FDA对tazemetostat的临床试验禁令是基于对它可能引发次级肿瘤的担忧，其中包括T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）。在Epizyme进行的临床试验中，曾有一例儿童患者出现了T-LBL。为此，Epizyme依据已发表的科学文献和该公司迄今为止的临床试验数据，向FDA递交了与tazemetostat可能相关的次级肿瘤风险的全面研究和分析。其中包括该公司所有血癌和实体瘤临床试验的疗效和安全性分析，以及外部科学和医学专家对这些结果的审核。

在FDA禁令解除后，Sarepta公司预计将在2018年底启动使用微抗肌萎缩蛋白基因疗法治疗DMD患者的临床试验。Epizyme公司将重新开启与tazemetostat相关的多项临床试验，其中包括治疗携带EZH2激活性突变的滤泡性淋巴瘤患者的2期临床试验。

参考资料：

[1] Epizyme Announces the U.S. Food and Drug Administration Lifts Partial Clinical Hold on Tazemetostat Clinical Program. Retrieved September 24, 2018, https://epizyme.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/epizyme-announces-us-food-and-drug-administration-lifts-partial

[2] Sarepta Announces Clinical Hold Lifted for its Duchenne Muscular Dystrophy Micro-dystrophin Gene Therapy Program. Retrieved September 24, 2018, from http://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-announces-clinical-hold-lifted-its-duchenne-muscular

来源：药明康德