糖皮质激素受体作为单体与NF-κB位点结合

资源：

埃默里健康科学

概要：

抗炎药如地塞米松可能对皮肤，骨骼和新陈代谢产生有害的副作用。结构生物学研究对长期以来将这些药物的益处与其副作用分开的探索产生了影响。

抗炎药如地塞米松可能对皮肤，骨骼和新陈代谢产生有害的副作用。埃默里大学医学院的结构生物学研究对将这些药物的益处与副作用分开的长期追求具有启发意义。

这些发现最近在Nature Communications上发表。

地塞米松是一种合成的糖皮质激素，用于治疗过敏，哮喘，自身免疫性疾病和癌症等疾病。它模仿天然荷尔蒙皮质醇的作用。皮质醇和合成激素均通过结合糖皮质激素受体（GR）蛋白起作用。

GR可以以两种模式结合DNA。在某些地方，它会配对或“二聚化” - 开启基因。在其他情况下，它一次绑定一个，关闭基因。对于GR-靶向药物，副作用被认为是来自参与代谢和骨生长过程的基因，而期望的抗炎作用主要是由于将炎症和免疫系统基因关闭引起的。

在他们的新论文中，Eric Ortlund博士及其同事报告说，GR直接结合DNA的能力比以前所认识的更广泛。第一作者是Will Hudson博士，之前是Ortlund的研究生，现在是埃默里疫苗中心Rafi Ahmed实验室的博士后。

GR已知会干扰另一个重要的DNA结合蛋白家族，主要是炎症调节因子，它们一起被称为NFkB。 Ortlund的研究小组发现，GR可以一次直接结合到许多与NFkB相互作用的同一段DNA上。

埃默里大学医学院生物化学副教授Ortlund说：“这种相互作用，遗传一次只能做一次 - 我们认为它是可以药效的。”

他补充说，该论文的研究结果可能导致对炎症基因调控领域几项研究的重新解释。 GR之前被提议通过基于蛋白质 - 蛋白质相互作用的“tethering”与NFkB位点相互作用。

Ortlund指出，干扰GR二聚化能力的突变不影响其抑制炎症的能力。另一方面，破坏其结合DNA的能力的突变会启动其活化和抑制功能。

研究人员在NFkB结合位点测量了GR蛋白与DNA之间的亲和力，并表明它与其他由激素驱动的相互作用GR相似。他们还利用X射线晶体学和核磁共振（NMR）探测了GR蛋白和NFkB结合位点之间的相互作用模式。他们表明，GR一次一个地结合这些位点，实际上位于由NFkB本身接触的两段DNA之间的区域。

细胞中发生的相同类型的相互作用？ Hudson，Ortlund及其同事重新分析了其他人的数据，表明直接一次性与GR结合的DNA可能导致许多炎症基因的抑制。