当前，医疗卫生体系和生物研究发展正处于数据革命浪潮中，在这个大数据时代，数据作为基础加工的原材料，在特定研究背景下经过加工处理，才能产生有用的信息。将这些信息收集、分析汇总，能够产生指导决策的证据，只有证据可以回答科学和临床问题。真实世界研究目的与设计出发点并不是为了获得药品和器械上市许可，而是为了获得真实临床实践中产品的风险效益情况，即真实世界证据。

有研究显示，近年来开展大型临床试验的成本日益增加，然而其支持卫生决策的证据质量总体上并未提高[1]。在这种背景下，研究人员与医药企业开始将研究范围扩大到更为复杂的真实世界背景下，收集来自电子病历、医保数据库、移动应用等自然积累的数据，提高研究效率，节约时间和成本，获得更广泛患者人群的证据。在欧美等发达国家，随着监管部门主动监测意识的提高，以及医药企业对产品全生命周期的关注，近十年来真实世界证据在理念、立法与实践方面有巨大发展。本文通过介绍国内外真实世界研究及其应用的发展，进一步探讨如何发展真实世界证据以更好服务于我国药械监管与卫生决策。

1真实世界证据的定义及发展

1.1概述

国际上许多卫生监管机构及组织都对真实世界证据给出了明确定义。美国食品药品监督局（FDA）[2]将真实世界证据定义为从传统的随机临床试验以外的其他途径获得的药物使用或其潜在风险效益的数据。国际药物经济学和结果研究协会（ISPOR）[3]则将其宽泛定义为除临床试验以外获得的证据。真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）是源于在特定研究背景下对真实世界数据（Real-World Data，RWD）的进一步汇总分析，获得能够证明医药产品安全性或有效性的证据，而这一研究过程称为真实世界研究（Real-World Study，RWS）。真实世界研究是指在日常的医疗实践环境中，对来自常规临床实践数据的研究。真实世界研究类型多样，按照数据来源的分类，可分为实用性临床试验、观察性研究、登记注册研究、随机对照临床试验补充研究、医保数据库研究、健康普查、患者病历研究等。大部分真实世界研究采用观察性研究方法，但是真实世界研究与干预化、随机化概念是完全兼容的[1]，与随机对照临床试验（Randomized Controlled Trials， RCT）的主要区别在于证据来源不同，而非研究方法的差异。真实世界研究主要是在覆盖具有代表性的更大受试人群基础上，在不限定临床干预措施的情况下，获得能够评估实际医疗环境中干预措施的安全性、有效性以及经济性[4-5]（图1）。

目前较为广泛应用的RWS主要包括：1）RCT补充研究，这类型的研究收集的是RCT过程中的其他辅助数据，如患者报告结局、医疗资源使用和成本信息，可为常规治疗模式提供有价值的证据，一般只收集有限人群和特定临床背景下的关键临床结局。2）实用性临床试验，这类型研究是在日常治疗背景下、有复杂干预措施的非安慰剂对照试验，旨在针对衡量一种干预措施在临床实践中的实际效果，相对于RCT 等解释性临床试验主要衡量一种干预措施在理想条件下的治疗效力 [6]。其研究设计通常包括随机对照组和非随机对照组，与其他类型RWS相比具有较强随机性，有利于在评估治疗效果时消除偏见，样本量大有利于获得关健结局指标的重要差异，研究结果可以进一步推演到治疗人群，但是由于样本量大，数据收集成本较高。3）登记注册研究，这类型研究属于观察性研究，一般根据预先设想的主次要研究目的及待解决研究问题，确定研究设计类型以及与医疗决策相关的临床结局，通过登记、随访等手段在参与研究的医院和患者群体中按照研究计划和统一标准收集数据。该方法目前广泛应用，可用来理解疾病的自然进展、干预措施的安全性和效果，评价医疗服务的质量、绩效和成本效果[7]。

1.2特点与作用

在医药产品首次批准上市时，其安全性信息是有限的，往往需要开展上市后安全性监测与评价。由于试验样本量不足但获得特殊批准的某些药物（如罕见病用药），上市后仍需开展有效性研究。RCT作为在严格控制的医疗条件下开展的试验，能够有效消除试验偏倚，具有较高的内部真实性，是建立药品初步安全性、有效性、经济性证据的基础，同样也是监管部门批准药械生产上市必不可少的基本依据。然而，随着产品上市与时间推移，RCT研究结果的实际应用推广受限明显，即外部真实性较差。因此，需要开展RWS，在真实临床实践中持续评价产品上市后的安全性、有效性、经济性，不断用真实数据修正预测数据，并对决策进行调整。真实世界证据将有助于产品全生命周期监测与评价。医药产品上市许可以及维持市场准入状态所需要的证据要求类型日益多样化，RWE贯穿药物研发初期到上市的各个阶段。在产品开发阶段（药物研发早期），主要目的是深入了解市场，正确定位市场环境。这个阶段开展RWS可以了解药物相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求，进行市场前景挖掘，如从RWD数据库中了解该疾病的患者分布情况及治疗情况、已有治疗产品信息。患者数据库中的信息可以用来描述疾病发生率和疾病分布情况，从而识别目标患者人群，明确疾病是否会影响儿科等高风险人群。患者数据库还能体现已有干预措施和治疗产品信息，识别未满足的临床需求。在上市申请阶段和审评阶段，RWE有助于药品安全性风险的识别，如制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。一旦医药产品获批上市后，监管机构会持续监测真实世界患者使用情况，以持续判断药械的风险效益情况。在这个阶段，可通过大范围收集患者使用情况，开展真实世界中安全性、有效性监测，对产品进行全生命周期管理；利用真实世界数据开展卫生经济学评价，评估产品真实健康结果（图2）[8]。

2国内外真实世界证据用于决策评价的发展与现状

2.1欧美发达国家对真实世界证据的研究与应用

近年来，美国和欧洲通过加强立法、制定指南，开展利益相关方合作等形式，鼓励和推动开发真实世界证据用于医药产品决策与评价。

2.1.1美国加强真实世界证据用于监管决策的政策开发较为稳健

在美国，真实世界证据在药品卫生技术评价领域的应用最早，2003年美国《联邦保险现代化法案》（The Medicare Modernization Act (MMA) of 2003）第1013条要求美国卫生保健质量和研究署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）调研比较效益研究在评价临床干预结局的适用性。AHRQ开始开发指南，帮助医疗机构建立患者登记注册库以跟踪药品等临床干预手段的治疗结局，2007年AHRQ首先发布了《评价患者结局登记注册：用户指南》，2010年在第一版指南的基础上经修订又发布《评价患者结局登记注册指南（第2版）》[9]，进一步指导行业设计、开展和评估登记注册研究。美国医疗保险和医疗救助服务中心（US Centers for Medicare and Medicaid Services ，CMS）多次修订《基于证据开发的医保覆盖指南》（Coverage with Evidence Development，CED），曾在RWD应用于评估新医疗技术国家报销决策方面有过专门修订[10]。

在美国FDA监管决策过程中，真实世界证据目前广泛应用于药品的安全性决策，以及医疗器械的有效性和安全性决策，大部分药品的有效性评价仍需要满足基于RCT的实质性证据（substantial evidence）要求（FD&CA第505条d款）。FDA承认仅仅根据真实世界证据很难满足实质性证据要求，因为只有产品上市后才能获得该药广泛的真实世界数据。但FDA对药物开发中使用真实世界证据进行有效性决策时实际上提供了一定的监管灵活性，如对于罕见病用药审批。FDA最早开始致力于开发真实世界证据、加速真实世界证据用于监管决策，可追溯到2007年FDA开展的前哨行动（Sentinel Initiative）以促进安全性决策[11]。2007年《FDA修正案》（FDA Amendments Act， FDAAA），要求FDA建立上市后风险识别和分析数据库，在这个基础上，2008年FDA正式启动前哨行动，并开始试点建立全国范围内的医药产品安全性监测电子系统[12]。2016年2月，前哨行动全面建立，继续扩大获得新数据的类型，并促进安全性监测能力和安全性问题解决方法的开发。前哨行动目前涵盖全美18个医疗保险机构的管理数据，为FDA提供超过1.93亿患者的电子健康服务数据，帮助FDA前瞻性地评价监管产品的安全性。为促进真实世界证据的合理使用，FDA于2016年7月发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》的行业指南1，并于9月发布了其修订版。该指南从定义界定、决策背景、特点特性以及使用实例等方面阐明FDA对于真实世界证据用于医疗器械监管决策的态度。作为 促进生物医药和医疗保健领域的一项突破性立法，2016年12月7日美国国会批准通过的《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act，21CCA）将真实世界证据这一概念与应用明确上升到了法律高度。21CCA第3022条通过修订《联邦食品药品和化妆品法》，新增505F条“使用真实世界证据”[13]，明确规定真实世界证据将用于支持已上市药品的新适应症批准，以及上市后研究要求，但这一用途需要开展前期评估。法案要求美国公共卫生服务部（HHS）在2年内制定评估框架，从真实世界证据的来源、数据收集活动的障碍、收集和分析的标准和方法等方面，通过与行业、学术界、患者组织等相关方开展合作咨询等方式执行该评估工作。此外，法案还要求美国FDA在5年内制定并发布提交药品申请时使用真实世界证据的适用情形，以及与数据收集、分析的方法、标准等相关指南。扩大真实世界证据的使用以加速药品开发，也是《处方药使用者付费法案》（PDUFA）修订的一个重要主题，此前版本PDUFA修订侧重精简审评程序以加速药品上市，而在即将出台的最新版PDUFA VI（2018财年到2022财年），将开始注重新审评证据挖掘，包括更好利用临床使用证据、健康数据库等观察性资料的价值，以支持审评决定与记录产品上市后安全性。 FDA认为为了更好地让真实世界证据服务于监管决策，应该深入了解真实世界数据生成的方式，以及如何合理应用真实世界证据于科学决策。在PDUFA VI中，FDA制定了开发真实世界数据用于科学决策的规划，其中规定[14]，2018财年前，FDA将通过召开一个或多个公共研讨会，与患者、生物制药企业和学术界等关键利益相关方讨论RWE应用的重要问题，以及利益相关方的获益；真实世界数据的可获得性、数据质量及挑战；RWE收集、分析和沟通方法学；有效性决策中使用RWE的合理背景。2019财年前，FDA会开展恰当的试点研究或方法学开发项目，旨在解决监管决策中使用RWE的重要问题。在上述深入研究基础上，到2021财年前，FDA会发布RWE在申请提交中安全性、有效性评价相关的草案指南，如新适应症补充申请、上市后承诺以及上市后要求（PMC&PMR），并在发布草案指南的18个月内公布正式指南。

美国通过立法进一步开拓了真实世界证据的使用范围，通过指南规范和指导行业及监管人员如何有效利用真实世界证据，通过绩效设定和一系列研讨会旨在提高使用RWE的科学性和合理性。这一系列决策推动了真实世界研究的发展。截至2017年4月，美国clinicaltrials.gov网站上登记在案的观察性研究数量为46557例，占总登记数量比为19.3%，其中包括2780例患者登记研究[15]。

2.1.2欧盟将真实世界证据发展与大数据紧密结合一起

在欧盟药品管理局（EMA），传统被动型监管模式（reactive）现在已经逐渐转变为前瞻性监管模式（proactive），这种主动的监管模式要求监管机构在决策早期获得直接可用证据。监管机构不再只是仅仅要求企业开展试验从而获得数据，而是应该主动收集监管决策所需要的数据[16]。同美国FDA一样，EMA认为就目前而言，真实世界证据在支持药品安全性决策的实践意义要大于有效性决策。考虑到真实世界证据用于有效性决策的发展滞后于安全性决策的发展的现状，为此，EMA于2013年12月曾开展了一次关于日常使用背景下有效性研究的研讨会，作为开发上市后有效性试验（post-authorisation efficacy studies，PAES）科学指南的准备步骤，该研讨会重点分析对比实用性临床试验、观察性研究、登记注册研究等作为有效性证据工具的优缺点[17]，并于2016年10月EMA正式发布了PAES的科学指南[18]，提出促进登记注册和患者病例等真实世界数据在上市后有效性评价的应用。另外， EMA于2014年~2016年开展的适应性许可试点项目（adaptive licensing pilot），即新药在II期临床试验阶段即可获得有条件处方许可，正在探讨从观察性研究中推导出数据以及使用这些数据辅助决策的可能性[19]。EMA还将真实世界证据与大数据的发展紧紧结合在一起。2016年11月，EMA开展了一次名为“识别药物开发和监管科学中大数据机遇的研讨会”[20]，EMA认为目前卫生健康数据和生物研究数据快速膨胀，以及计算机技术飞速发展的背景下，大数据可贯穿药品的整个生命周期过程，尤其有助于加速药品开发。医药大数据的分析和利用对药械上市和上市后阶段尤为重要[21]，如电子健康记录（Electronic Health Record， EHR）的可及性能够促进进一步了解药物在临床实践中的使用、有效性和安全性情况。基因组学数据正在重新定义我们对疾病的理解，促进基因组整体认知和个体化的治疗。新发现的生物标记物能够促进早期疾病诊断和干预手段的出现，如追踪疾病反应。此外，移动设备和社交媒体的广泛使用提供了前所未有的获取也为患者报告结局、生活方式的途径，并能实时追踪疾病传染等。医药大数据的使用可以真正实现造福患者的目标，并将患者视角融入到监管决策中。

此外，EMA和欧洲卫生技术评估（HTA）机构开展广泛合作，基于欧洲药物流行病学和药物警戒体系，致力于在HTA中建立真实世界研究框架。RWE在欧洲多个HTA机构也得到广泛认可，法国CEESP、德国IQWiG、英国NICE等HTA机构都逐渐开始探索评价新药有效性的新模式，并广泛使用RWE数据作为HTA决策依据[22]。2013年以NICE为主要倡议方，EMA、HTA组织、学术团体、患者团体和医药公司等多个利益方参与，共同建立了IMI GetReal倡议，旨在HTA监管决策时构建统一化的RWE应用框架与最佳方法，以评价药物有效性，提高药物研发的效率[23]。

2.2国内利用真实世界证据开展的研究与探索

通过关键词“真实世界证据”、“真实世界研究”等关键词检索知网全网数据库，根据摘要信息初步筛选2008-2017年近十年发表的144篇文献，根据文章内容深入分析后，最终纳入75篇文献。根据文献发表的时间以及文献主题内容进行统计，发现我国真实世界研究应用主要集中在中医药领域，包括中医药临床研究、中药上市后再评价、中药临床用药与实效分析、患者临床特征分析等多个方面，RWS理论与方法研究、伦理讨论、RWS决策应用等方面的研究探索相对较少。

2.3国内外对比分析

我国目前对真实世界证据没有明确界定，监管机构尚未认识到RWE的重要性。我国真实世界研究理论和基础原理方面的研究较为薄弱，与欧美等发达国家存在一定差距，国外在理论研究的基础上，开始推进RWE在科学决策中的应用发展，开发了RWE的标准研究方法等。在RWE发展与应用层面主要体现在：1）提高RWE与医疗信息化的联动发展，将这种发展上升到国家立法层面，在医药信息化的背景下进一步开发RWE的使用价值；2）利用RWE作为卫生及药监部门的监管决策依据，与行业合作研究发展RWE用于医药产品监管与决策的科学性、合理性，促进其科学合理地辅助决策，进一步扩展RWE的使用范围，促进监管部门主动监管模式的建立；3）借鉴国外经验，推动制定配套的标准与应用指南。

3真实世界证据为药械监管决策带来机遇与挑战

在当前药品监管新形式、新标准提高、药品审评审评与卫生体制改革的背景下，真实世界证据这一新的证据模式为药械监管与卫生体制决策带来了新机遇，同时也存在诸多挑战。

3.1药械监管决策发展现状与问题分析

我国药品管制趋严，现在是全面提高标准，审评标准日益从严，而欧美等国家为刺激医药市场发展，正开发创新审评工具与监管模式。真实世界证据作为一个新的审评与评价工具，并不会影响我国现有的从严标准建设，相反的，真实世界证据反而会为某些特殊药品，如合适受试者人数较少难以开展标准RCT的情况，并能不断补充医药产品的真实疗效、安全、价值信息，通过这种临床实践证据淘汰掉那些效益差、经济性差的治疗手段与产品，其本质目的与我国目前规范市场、淘汰低水平重复的目标是相一致的。

然而，由于我国尚未建立强制性的上市后评价体系，医药政策领域的卫生经济评估也仍处于初步发展阶段，其发展滞后于国外；再加上很多国内企业尚无产品全生命周期意识，主动开展上市后监测甚少，对于RWS与RWE的发展存在阻碍；相对而言跨国制药企业与国内大型企业这方面意识较强。就现阶段而言，我国的RWS和RWE发展仍停留在科研阶段，其实施主体为临床医生、学者等，主要研究领域为中医药临床效益、预后等评价，而制药企业作为产品全生命周期的责任主体，并没有很好地利用RWS研究方法，主动对产品开展全方面的评价，更不用说利用RWS在上市前阶段深入了解产品的市场前景和患者需求。总的来说，我国监管部门主动监测与评价工作模式有待创新，国内医药企业全生命周期意识需要加强。

3.2利用真实世界证据展开药械监管与卫生决策的必要性

当前我国处在医改、药政改革等卫生体制改革的关键时期，日益增长的医疗支出和公众对医疗服务的巨大需求成为政府和卫生管理部门面临的难题，医疗服务提供者和支付方都迫切需要收集真实反映临床实际的数据作为决策的依据。真实世界证据有助于产品全生命周期监测与决策。这些工具和数据不会取代随机临床试验，反而会相得益彰，共同促进药品监管与卫生决策。因此要充分利用各种类型证据的优点，将真实世界证据融入监管决策，将药械监管模式化被动为主动。在药械监管方面，创新医药产品需要开拓前瞻性监管思维，如美国立法允许利用真实世界证据批准药品新适应症申请，欧盟的适应性上市模式通过先批准后补充有效性资料的。大数据也将助力于安全性决策，观察性研究等通过短期或长期的主动监测获得患者安全性知识，满足监管机构对产品上市后风险效益评估的要求。在卫生决策大背景下，临床优势往往来自于比较效果研究数据，将促进RWE在卫生技术评估（HTA）的广泛使用。随着我国对HTA的重要性认识提高，未来RWE将在国家卫生决策中日益发挥重要作用。

3.3真实世界证据带来的新机遇

真实世界研究的发展离不开大数据的支持。2015年9月国务院印发《促进大数据发展行动纲要》[24]，从顶层战略设计的角度，系统部署大数据发展。其中，提到要促进医疗健康服务大数据的建设。构建电子健康档案、电子病历数据库，建设覆盖公共卫生、医疗服务、医疗保障、药品供应、计划生育和综合管理业务的医疗健康管理和服务大数据应用体系。鼓励和规范有关企事业单位开展医疗健康大数据创新应用研究，构建综合健康服务应用。国家法规政策为提出了更高要求。2013年3月CFDA曾发布过《关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知》和《生产企业药品重点监测工作指南》[25]中要求开展药品重点监测的生产企业需要开展上市后安全性监测与评价工作，在信息收集、研究设计方面开始鼓励收集真实世界数据、开展前瞻性研究等。监管需求提高将进一步驱动真实世界证据的发展。此外，国内已开展了真实世界研究的相关研究和探索。基于医院信息系统（HIS）、患者登记注册等数据，国内医疗机构以及学术机构已开展了真实世界研究的探索，为发展奠定了基础。欧美等发达国家对于RWS与RWE应用有多年的研究与应用经验，可用的研究方法和技术成果、方法指南，值得我国借鉴。

3.4真实世界证据发展与应用所面临的新挑战

真实世界证据最大的问题就是新数据来源所带来的技术和方法学挑战，真实世界研究存在数据处理和实验设计会带来许多新的难题，如偏倚较大、成本较高（如开发数据库等带来的成本）等问题。真实世界证据应用的科学性与合理性，尤其是用于药品有效性决策的合理性也有待进一步评估。目前，全球真实世界研究的监管框架并不统一，不同国家、机构对真实世界证据的指导方针和接受程度不尽相同。如何促进真实世界证据在药械监管及卫生决策中的利用，从而提高监管科学和决策效率，是卫生及药械监管部门需要重点关注的问题。随着RWE在卫生体制监管决策中扮演日益重要的角色，亟待RWE相关政策以及配套的收集和分析等标准化方法、指南的出台，如同良好临床试验管理规范（GCP）的建立对于促进临床试验的规范性、科学性的意义一样，真实世界研究也需要全球性的、规范化的指导原则与技术指南。

4启发与思考

真实世界研究是以临床需求为导向的科学研究模式，为药企提供策略，改善医疗服务，最大程度实现服务患者为目的，将成为今后科研发展的必然趋势。在科学认识其价值的基础上，要进一步探索构建基于真实世界证据的医药产品及卫生政策科学决策体系，促进监管部门与行业思想观念、立法和技术的提高，从而更好保证医疗服务可及、安全、有效、经济。