来源：

大阪大学

梗概：

科学家们发现，一些如司马西特（semagacestat）等颇具前景伽马-分泌酶抑制剂，已经用在大型的临床试验中，但这些试验均以失败告终。这些抑制剂并不能像最初预期的那样发挥真正的抑制作用，而是会导致毒性的神经细胞内β-淀粉样蛋白的积累。他们通过引入一种原始的方法来测量伽马-分泌酶直接的细胞内产物，从而证明了这一点。他们评论说，他们评估方法的应用可能有助于开发真正有效的治疗阿茨海默症(AD)的药物。

在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，大量的β-淀粉样蛋白(β-淀粉样蛋白，一种40种氨基酸的肽)积累。伽马-分泌酶抑制剂是用来抑制产生β-淀粉样蛋白的酶活性的。通过减少β-淀粉样蛋白生产，人们认为-分泌酶抑制剂可以治疗阿尔茨海默氏症(β-淀粉样蛋白假说)。事实上，研究人员已经进行了近50次临床试验，使用潜在的伽马-分泌酶抑制剂来治疗阿尔茨海默氏症或几种癌症。然而，除了目前正在进行的两项研究，所有这些试验都失败了。

大阪大学的科学家发现，一些如司马西特（semagacestat）等颇具前景伽马-分泌酶抑制剂，已经用在大型的临床试验中，但这些试验均以失败告终。这些抑制剂并不能像最初预期的那样发挥真正的抑制作用，而是会导致毒性的神经细胞内β-淀粉样蛋白的积累。他们通过引入一种原始的方法来测量细胞内分泌酶的直接胞内产物，从而证明了这一点。他们评论说，他们评估方法可能有助于开发真正有效的治疗阿茨海默症的药物(AD)。这项研究已经发表在《细胞报告》上，并解释了为什么治疗老年痴呆症药物的临床试验失败了，也为临床前结果和临床结果之间的不一致提供了新的线索。

“在老年痴呆症的早期阶段，β-淀粉样蛋白的积累就会聚集在大脑中，”大阪大学副教授Masayasu Okochi解释说，他是该项目的专家。“β-淀粉样蛋白的积累是基于一种能调节细胞产生β-淀粉样蛋白的早老素/伽马-分泌酶。”

对于阿茨海默氏症来说，像司马西特这样的伽马-分泌酶抑制剂是很有前景的药物。然而，近10年前开始的一项临床试验在早期就被终止了，因为不仅仅是司马西特出现了失败，接受该药物的患者组与安慰剂组相比，症状出现恶化。这一发现对β-淀粉样蛋白假说提出了很大的质疑。

为了理解这一令人惊讶的发现，Okochi考虑了司马西特是否真的是一种伽马-分泌酶抑制剂。在这项研究中，他和他的同事们发现，司马西特并不能真正抑制目标功能，即由伽马-分泌酶执行的裂解功能（伽马-裂解）。这个团队建立的一种原始方法使他们能够发现这个意想不到的结果，这一方法可以测量伽马-分泌酶的直接产物(3-5个小氨基酸的缩氨酸，被称为伽马-副产物)。

令人惊讶的是，非过渡态的模拟伽马-分泌酶抑制剂，包括司马西特，并没有减少，反而增加了副产物的水平。这一发现打破了这样一种信念，即这些化合物确实抑制了伽马-分泌酶的蛋白水解功能，使研究人员“观察”了神经元内部并进行进一步评估。正如此前报道的，像之前从浓度增加的伽马-副产物水平中所预测的那样，人类诱导细胞和各种培养细胞中提取出的神经细胞中出现β-淀粉样蛋白的积累，尽管司马西特确实减少了β-淀粉样分泌。

这些结果向Okochi暗示，司马西特实际上不是一种“分泌酶抑制剂”，这就是为什么他在研究中使用“伪-分泌酶抑制剂”一词的原因。司马西特的临床试验倾向于根据β-淀粉样蛋白的分泌而不是伽马-副产物来判断药物，这就可以解释为什么伪伽马-分泌酶抑制剂已经被反复的错误标记。

“我们发现这种类型的化验有不同的结果。在我们的实验中，我们在细胞膜中发现了副产物。司马西特可能会防止从膜中释放副产物，而不是产生副产物。”他说。

讽刺的是，Okochi指出，考虑到他的发现，他认为失败的临床试验证实了β-淀粉样蛋白假设。

他说：“相信规范化生产和分泌β-淀粉样蛋白是治疗阿尔茨海默病的正确方法。我们的测试显示在进行临床研究应用之前应对分子靶向治疗进行全方位、多角度的检查。这项研究中提出的伽马-分泌酶的新功能需要进一步的分析，这将有助于开发真正有效的治疗阿尔茨海默氏症和几种癌症的药物。”