资源：

美国生物化学和分子生物学学会（ASBMB）

概要：

研究艾滋病毒药物组合的研究人员发现，某些药物有时会协同作用，但有时不会。

术语“协同作用”已被誉为滥用的流行语，但它在药理学上具有量化的定义。当两种药物一起使用时，它们的有效性大于单独使用效果的总和时，它们被认为是协同效应的。也就是说，与另一种协同作用的药物本身不仅具有有益功能，而且使第二种药物更好地发挥其功能。

托马斯杰斐逊大学的研究人员研究了针对艾滋病毒的药物组合，发现某些药物有时会协同作用，但有时候不会。描述他们研究的论文将发表在10月6日出版的《生物化学杂志》上。

二线艾滋病毒药物在一线治疗失败后使用，目标是病毒进入人体T细胞的过程中的几个不同步骤。由于它们所针对的特定步骤和蛋白质，两种被称为共受体拮抗剂和融合抑制剂的药物有望协同作用。但以前的多次研究结果都是相互矛盾的：有时这些药物类确实具有很强的协同作用，但有时它们根本就没有协同作用。

像Maraviroc（以品牌名称Selzentry销售）的受体拮抗剂与称为共受体的宿主细胞上的受体结合。融合抑制剂如恩夫韦肽（以Fuzeon市售），当它处于特定的过渡阶段时，与一种名为gp41的病毒蛋白结合。为了了解为什么这些药物不会如预期那样协同增效，并且更好地了解艾滋病毒感染过程的步骤，生物化学和分子生物学副教授Michael Root和他当时的研究生Koree Ahn将不同剂量的马拉维罗和恩夫韦苷应用于带有轻微不同基因序列的细胞和病毒。

“我们发现，许多不同的因素对于[确定]这两类抑制剂之间是否存在协同相互作用而言是非常重要的，”安恩说。

第一个因素是enfuvirtide和gp41之间的结合强度，其可以根据编码gp41的病毒基因的突变而变化。如果gp41蛋白的序列使得enfuvirtide非常紧密地结合，那么恩夫韦肽和马拉维克罗就会协同作用。但是绑定力越弱，两种药物之间的协同作用就越弱。

这一发现的含义是，当病毒蛋白进化以避免结合药物时，它不仅影响所讨论的药物的功效；而且也会影响其效果被其他药物“加强”的程度。这对患者来说是个坏消息，因为在治疗方案中加入协同药物被认为是打击药物功效丧失的一种方式。

影响协同作用的第二个因素是宿主细胞上共同受体的密度，这在患者之间有很大差异。“有些[患者]可能在其T淋巴细胞上具有非常高的[共受体]水平，而这些患者将看到这两类药物之间的强大协同作用，”Root说。“另一个人在细胞表面可能具有较低水平的共受体，因此不具有或根本没有如此强大的协同作用。”

这些结果共同表明，当预测药物组合的功效时，包括新开发的辅助受体拮抗剂和融合抑制剂，需要考虑到病毒的变异和患者的变化。这篇由Ahn和Root发表的论文提出的数学模型就是这么做。

“你需要谨慎使用这些药物，”Root说, “药物耐药性可能会出现在任何一种情况下，当耐药性出现时，你就失去了协同作用的额外好处。”