说到 CRISPR，许多人的第一反应是以 CRISPR-Cas9 为代表的基因编辑手段。没错，这一技术是 CRISPR 系统在当下最为火热的应用，也是基因疗法领域最富潜力的工具之一。但你要以为 CRISPR 只能用于基因编辑，那可就大错特错了。

▲本研究的主要负责人 Harris Wang 教授（图片来源：哥伦比亚大学）

今日，顶尖学术期刊《科学》在线发表的一篇文章让我们重新审视 CRISPR 这套系统的应用潜力。来自哥伦比亚大学（Columbia University）的华人学者 Harris Wang 教授把它改造成了“录音笔”，用来记录生物体内转瞬即逝的生理信号。

要看懂这个研究，我们先说说 CRISPR 本身。CRISPR-Cas9 系统的巨大成功让人们在潜意识里将 CRISPR-Cas 等同于精准的基因“魔剪”，却忽略了它本身其实是细菌体内的“免疫系统”。在细菌里，CRISPR-Cas 系统能把外来病毒的 DNA 片段切断，并整合到自己的 CRISPR 位点中。一旦将来有同样的病毒入侵，细菌就能根据自己在 CRISPR 位点存下的“通缉令”，快速产生抗病毒反应。

Wang 教授的团队意识到，CRISPR-Cas 系统的这一特性使细菌的基因组能按时间顺序，记录下它们及其祖先曾接触过的病毒信息。该研究的第一作者 Ravi Sheth 从中产生了灵感：“我们能记录转瞬即逝、不断变化的电信号或者是声音。这些技术非常强大。我们能不能想出一个办法，把类似的技术应用到活体细胞里呢？”

 

▲生理信息能被储存在细菌的 CRISPR 位点里（图片来源：哥伦比亚大学）

为了打造这样一款生理信息的“录音笔”，Wang 教授的团队合成了两种特殊的质粒。其中一种质粒能对外来的特定生理信号做出反应，并随之扩增；另一种质粒则能表达 CRISPR-Cas 系统的元件。按研究人员们的设想，在没有外来生理信号的情况下，后者会不断往细菌的 CRISPR 位点里插入“空白序列”。而当外来信号出现时，前者就会启动，在 CRISPR 位点里留下自己的印记。在一段时间过后，只要对这些细菌体内的 CRISPR 位点进行测序和分析，就能知道是否存在研究人员想要监控的生理信号。根据“印记”的产生位置，我们甚至还能反推出生理信号的出现时间！

实验验证了这一思路的可行性。在本项研究中，研究人员显示，在大肠杆菌里，这套系统能同时记录至少 3 种不同的生理信号，并能持续记录数日。

 

▲这套系统能连续追踪生理信号数日（图片来源：哥伦比亚大学）

“当患者们吞下这些细菌，或许就能记录下整个消化道中的变化。过去，这是一块难以企及的区域。现在，我们提供了一种前所未有的方法。”Wang 教授说道。此外，研究人员们也表示，这一工具有望被用在环境科学、生态学、以及微生物学中，记录这些细菌所接收到的外在刺激。

这是合成生物学家们首次用 CRISPR 技术记录特定的细胞生理信号。“接下来，我们计划寻找在健康和生病状态下的多种标志物。”Wang 教授补充说。这能进一步把这套系统应用于医学。

 

▲不同细菌能记录不同的生理信号（图片来源：哥伦比亚大学）

参考资料：

[1] World's smallest tape recorder is built from microbes

[2] Multiplex recording of cellular events over time on CRISPR biological tape