“现在，全世界只有5%的罕见病有有效的治疗方法，而在过去的30年中，也仅仅出现了500多个被批准的罕见病药物，这些药物里面70%以上并没有进入中国市场。”

“在美国已经上市的孤儿药产品有400多个，其中177个在中国有注册信息。这177个产品中又有130多个产品有和FDA一样的罕见病适应证，也就意味着将近25%的罕见病药物在中国还不能被患者和医生合情合理发的适用于罕见病的治疗。”

这就是当今中国罕见病用药，亦或称之为“孤儿药”的最真实状况。没有药、有药进不来、进来了用不了，成为了盘旋在中国并不“罕见”的罕见病患者头上的巨大障碍，与此相对应的，是亟待解决的孤儿药产品研发、市场准入以及上市后定价及适应证管理等多方面现实问题。

但乐观的是，解决上述问题的希望正愈发明显。9月7日至10日，2017第十二届国际罕见病与孤儿药大会暨第六届中国罕见病高峰论坛在北京举行。这是国际罕见病与孤儿药大会首次将会议地址选在中国，并就孤儿药在中国及其他新兴市场的准入问题、CFDA改革环境下孤儿药研发的机会与挑战等多项问题进行了讨论。一个明确的趋势是，随着一系列孤儿药优先审评审批政策的出台，以及罕见病注册登记系统的不断推进，罕见病与孤儿药事业在中国的发展正受到前所未有的重视。而对于有相关孤儿药业务布局的制药企业们，更值得注意，现在可能是孤儿药入华的最好时机。

政策频出奠定准入基础

加快审评审批、建立沟通交流机制、减免临床试验、有条件批准上市、延长数据保护期……你可能会发现，对于罕见病事业的发展来说，来自国家的政策支持实际上远比想象之中更多。

事实上，从药品审评审批的角度来说，国家在政策层面给予罕见病用药的扶持最早在2007版《药品注册管理办法》中就已有所表现。该办法第三十二条规定，“罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。”而第四十五条则进一步明确，对于“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”，可以实行特殊审评。

这也就意味着，在正式开始临床之前，各企业实际上有渠道进行临床试验的减免申请。而这种政策优势一直延续到2009年版《新药注册特殊审批管理规定》对于审评时限的进一步明确。“通过特殊审批的规定，审批加快，IND从90个工作日变成80个工作日，NDA从150个工作日变成了120个工作日。”药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕在会议中表示，在提交IND之后，在临床试验过程中遇到各种问题，包括适应证、病例数、安全性等，都可以同CDE进行沟通交流，目的就是“尽量让临床急需的药品能够尽快上市。”

而到了2013年，《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药品创新的意见》的出台在明确给予罕见病注册申请给予加快审评的政策照顾之外，亦将政策范围覆盖至仿制药优先审评方面，对于罕见病用药等临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和可负担性的药品，实行优先审评。而从2015年开始，一系列政策更是密集出台。包括《 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《关于药品注册审评审批若干政策的公告》、《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》等诸多问题，不止一次提及对于罕见病用药的优先审评，一个涉及罕见病用药各环节的政策体系已经初步完善。

减免临床是重要手段

那么药监部门实际在针对罕见病减免临床试验的环节中有哪些考虑呢？

“首先是看这个药物在国外是不是按罕见病管理的的，第二是不是在中国属于罕见病。”CFDA药品审评中心化药临床一部高级审评员张杰透露。“因为中国人口基数比较大，有些在国外属于罕见病的，实际在中国发病率不一定那么低，由于目前中国流行病学研究还非常欠缺，因此如果对某一个疾病没有准确的发病率，那么将会跟专家一起讨论。”

“再一个而是疾病的严重程度。”张杰表示，50%以上的罕见病都是在出生的时候或者儿童期就会发病，并且有些疾病死亡率非常高，并且影响智力甚至致残。另外，有没有有效的治疗药物，也是相关部门考虑减免临床的重要依据。

而除此之外，针对于儿童患者的罕见病药物的临床试验进行更为不易。“儿童的受试者招募非常难，涉及的伦理学问题、安全性问题也比较多，这也是能不能减少病例数的一个考虑。“

事实上，减免临床试验已经成为了罕见病用药在国内申请时常见的情形。“有一种生长激素，在美国的适应症是Prader-Willi综合征，当时仅凭15例临床试验就申请上市。”张杰在会议中举了这个例子。为了在符合伦理学的基础上不错过确诊患儿最佳治疗时机，对于该药在中国的申请也采取了减免临床试验的措施，并同意自身前后对照。

但由于罕见病在国内很多情况下并没有统一标准，且漏诊率非常高，因此张杰建议，应由一个非常有经验的医院或者是医生来处方这个药物，所以在对医院的要求部分，CDE明确表示，需在国内有条件的三级甲等医院应用该药，并且在开始应用之前，申报单位应将用药医院名单向国家局和药审中心备案。同时，建立具备处方该药资质的专家信息库，并对用药患者进行严格登记及追踪。

罕见病注册系统建立在即

“中国计划在2020年前初步完成国家罕见病注册登记系统，开展超过50种5万例的罕见病注册登记研究。”这是北京协和医院副院长张抒扬在第十二届国家罕见病与孤儿药大会上的发言。

2016年12月，我国首个国家罕见病注册登记平台正式启动建设。这是我国首次进行全国范围内的大规模罕见病注册登记。由于罕见病患病人群分散，亟需一个统一的信息平台收集全国信息，如罕见病发病状况、医疗需求、产业研发动力等。而包括肺动脉高压、遗传性心肌病、早发帕金森病等树种罕见病的注册研究也已经正式启动。

这并不是一项容易完成的工作。“这样一个注册登记的模式，包括要建立注册登记平台、建立生物样本库的标准和规范、建立整个注册登记的诊断等等。”张抒扬表示，这一国家罕见病注册登记系统将纳入59种罕见疾病，包括心肺肾罕见病、内分泌代谢与血液系统罕见病、神经骨骼与皮肤罕见病以及儿童罕见病等4大种类。

“一台两库”，是这一系统最终预计达到的结果。“一个平台，指的是中国国家罕见病注册登记平台，建设可供多中心项目研究单位同时使用的网络数据平台。两库，指的是临床资料库和生物样本库。”张抒扬表示，要完成不少于50种队列研究，总例数至少5万，其中要实现一万人的基因检测。“从患者角度出发，我们不能等，从未来的角度出发，我们要走向预防，不能让更多的罕见病出现。”

现实难题仍需考虑

政策的支持问题解决了，接下来就是企业是否愿意将罕见病作为工作重心之一，开始在中国发展。

“关于企业引入孤儿药的一般实践，在中国一般都是先评估在中国的临床需求，同时考虑在全球和中国的发病率，评估是否有其他治疗选择。”诺华制药肿瘤事业部药政事务负责人张晔在会议中表示。这是一个非常复杂的过程，除此之外，“亚洲的情况是否已经有数据，是否有相关上市计划，有无种族差异，中国患者使用是否有安全性、有效性的差异？”张晔表示，这些问题都将向CDE做咨询，拿出研发计划，看是否能争取到面临床的机会。

适应症则是另外一个问题。“在美国已经上市的孤儿药产品有400多个，其中177个在中国有注册信息。这177个产品中又有130多个产品有和FDA一样的罕见病适应证，也就意味着将近25%的罕见病药物在中国还不能被患者和医生合情合理发的适用于罕见病的治疗。”张晔表示。事实上，在2015年张晔团队查阅CFDA官方数据后发现，截至2015年8月，具备罕见病适应症的药品国内仅有92个。应该说，两年的时间，罕见病药物的发展还是相当可观的。

但仍有一些现实因素值得考虑。“目前对孤儿药企业最大的挑战还是整体的研发时间以及市场回报率较低的问题。”张晔表示，一般来说，即便减免临床试验，在产品正式上市后还是需要做进一步的临床试验，还有上市后的重点监测计划方面的投资要求，企业在这方面的研发投入决定就会比较困难，做起来会比较犹豫。