▎药明康德/报道 

你的身体里有30万亿个人体细胞，同时还住着40-100万亿个细菌细胞！这是许多人都忽略的一个重要事实。从细胞层面而言，我们虽然生而为人，但是绝大部分都是微生物。 

这些数以万亿计的微生物主要存在于人体的肠道和皮肤上。人类肠道微生物群中有多达1000种细菌，每种细菌都有不同的作用。尽管有一些细菌会导致疾病，大多数细菌对人体十分重要。它们一起成为你身体中的编外器官，在你的健康中发挥巨大的作用。 

为了弄清微生物在人类健康中扮演的角色，美国于去年启动“国家微生物组计划” （National Microbiome Initiative），并计划投入1.21亿美元的经费，了解不同生态系统中微生物组的作用。不少生物技术新锐也在尝试开发微生物组疗法，期待改善患者健康。

宏大的愿景下，人类竟在小小的微生物面前栽了不少跟头，大多数益生菌疗法也在临床研究中遭遇了滑铁卢。然而失败并没有动摇科学家们的信念。尽管具体疗法的开发遭遇了种种不顺，他们依然相信背后的科学——细菌能够调节人体的免疫系统，预防疾病。我们只是还没有找到正确的菌株，开发出正确的疗法。 

近日，微生物组领域终于迎来了突破。一项有4000多名儿童参与的大型临床试验证明，益生菌能够有效预防败血症（sepsis），挽救儿童的生命。这项研究的数据也发表在了顶尖学术刊物《自然》上。 

数千年的共同演化 

数千年以来，微生物与人类免疫系统一直在共同演化，但只有少数人意识到了这个事实。Evelo是一家开发免疫微生物疗法的新锐公司，它的首席执行官Simba Gill博士在接受药明康德专访时指出：“人类不是作为单一的物种独立演化，我们已经和微生物一起演化成为一个元物种（meta-species）。这是一个非常宏大、未被重视、未被了解的生物学领域。”

说它“未被重视”，绝非夸张。目前许多成功商业化的益生菌产品未必是最具疗效的菌株——在微生物研究的早期，这些细菌由于好养且容易生产，才被挑选了下来。这是时代所限。英国著名科学记者Ed Yong先生指出，这些在工业环境下能快速生长的细菌，未必适应人体内的环境。“当它们进入肠道后，很难在那里定居下来。”颇有“酒肉穿肠过，佛祖心中留”的意味。 

▲Pinaki Panigrahi教授（图片来源：UNMC）

美国内布拉斯加大学医学中心（University of Nebraska Medical Center，UNMC）的Pinaki Panigrahi教授深知这一点。2008年，他的团队在印度偏远地区开展了一项大型临床试验，并期望用益生菌疗法改善儿童的健康。研究人员做的第一件事，就是确保他们选取的菌种能在肠道内定居。 

首先，他们研究了两款在印度最常被使用到的益生菌——乳杆菌GG（Lactobacillus GG）和孢芽乳杆菌（Lactobacillus sporogenes）。“我们做了先驱性的小试验，但这两种菌株定居在肠道的比例几乎为零。” Panigrahi教授说道。为此，研究人员进一步分析了健康志愿者粪便中的细菌组成，并从中寻找能附着在肠道的潜在益生菌。经过一番筛选，Panigrahi教授的团队找到了一种植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）的菌株。它能在儿童肠道里成功驻留长达4个月。这成为了本篇故事的开端。

惊人的疗效

败血症（sepsis）是新生儿的最主要杀手之一，它由细菌感染血液所引起，会引发全身性的炎症，限制血液的循环，并造成器官衰竭。据估计，每年有60万名儿童还没有来得及真正开始他们的人生，就被败血症夺去了生命。这些儿童的父母家族添丁的狂喜，也在短短几天内转为无奈丧子的怆恻。部分败血症病发于肠道，这也给了微生物组疗法用武之地——通过引入益生菌，肠道里有害微生物的生长可能就会受到抑制，降低发病的风险。

▲植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）是一种棒状的革兰氏阳性乳酸菌，通常在人类和其他哺乳动物的胃肠道，唾液和各种食品中发现（图片来源：probiotics database） 

Panigrahi教授的团队筛选出的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum），能起到保护作用吗？为了检验这个想法，研究人员将菌株与混有麦芽糊精的低聚果糖（作为菌株的营养来源）做成了胶囊，喂食给2-4天大的婴儿。对照组只服用麦芽糊精做成的胶囊。这些婴儿一同服用了7天胶囊。然后，研究人员开始评估他们在60天大时，有没有出现严重的败血症症状。 

再乐观的人也想不到，这项研究的成绩能有那么好。

研究发现，服用益生菌胶囊的儿童，只有5.4%出现了严重的败血症，这一数字在对照组中是9%。通过计算，Panigrahi教授的团队指出，这项研究表明益生菌能降低败血症的风险达25%-50%。这比他们预料的结果要好上一倍！

▲Panigrahi教授在印度进行临床试验（图片来源：UNMC）

在降低败血症风险外，这款益生菌疗法还降低了其他细菌感染的可能——研究表明，革兰氏阳性菌的感染风险下降了82%，而抗生素都难以治疗的革兰氏阴性菌感染风险则下降了75%。另外，肺炎等其他呼吸道感染的风险下降了34%。“这完全出乎我们的意料。” Panigrahi教授说。这些结果表明益生菌不但在肠道起作用，也影响了婴儿的免疫系统。这让他兴奋异常。 

微生物组疗法的未来 

这项研究的重要意义不仅在于为儿童提供了预防败血症的潜在疗法，还在于它让业内人士看到了微生物组疗法成真的曙光。

事实上，这不是益生菌疗法首次取得出色的临床试验成果。然而，在先前的相关研究中，参与者的人数并不多，往往只有100-200人，这也让这些研究设计饱受诟病。即便研究人员观察到了积极的效果，他们也很难区分这些效果是来自偶然，还是真的来自益生菌的功效。在Panigrahi教授的研究前，最大规模的研究招募了1315名儿童。而本次研究招募的患者数达到了4556名，是纪录的三倍有余，这也让结果的可信度大增。一个由独立专家组成的委员会甚至决定提前终止该试验，好让对照组的婴儿尽快用上这款疗法。 

另外，这项研究也让我们看到了微生物组疗法的便捷之处。一方面来说，婴儿们只需要口服一周胶囊，就能起到持久的预防效果；另一方面，它整个流程的治疗成本只有一美元，非常适合偏远、贫困地区儿童的治疗和预防。 

尽管取得了巨大成功，Panigrahi教授依旧保持着谨慎。他指出，他的团队招募的患者都是健康的婴儿，出生时体重正常，而且已经开始用母乳喂养。这能让他们对感染的抵抗力增至最大，这或许是他们成功的关键。然而，先前人们曾在早产儿，以及出生时体重较轻的婴儿中进行了类似的试验，均以失败告终。败血症是一种非常复杂的疾病，微生物组也是一个动态的复杂系统。我们对它们的理解还有着很大不足。 

▲Marie-Claire Arrieta教授（图片来源：Twitter） 

卡尔加里大学（University of Calgary）的微生物组专家Marie-Claire Arrieta教授则认为，这正是这项研究的意义所在——它表明成功的微生物组疗法，需要选取正确的菌株，在正确的时间、以正确的方式进行治疗。“这是一项非常重要的研究，” Arrieta教授补充说：“它不仅提供了物美价廉，能预防可怕儿童疾病的疗法，还提供了重要的线索，指明如何应用更好的策略来改变婴儿肠道的微生物组。”

如果微生物组疗法迎来成熟的那一天，无疑是人类的福音。“开发它的成本非常小，它能在世界的任何一个地方生产，而且不需要非常高级的技术。然而，它的效果却非常棒！” Panigrahi教授说。我们期待这一天的尽快到来！ 

参考资料：

[1] At Last, a Big, Successful Trial of Probiotics

[2] A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India

[3] Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body

[4] The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease.