【新闻事件】：今天礼来宣布将以 1.5 亿美元首付、2.5 亿里程金收购 Nektar 的 IL- 2 衍生物 NKTR358。NKTR358 四个月前进入多发性硬皮症一期临床，礼来将承担 75% 的二期临床开发费用，而 Nektar 将在不同适应症有参与三期临床开发权力。Nektar 最近与武田、施贵宝等多家大药厂有战略合作，而礼来以前不怎么参与这样的早期合作

【药源解析】：Nektar 号称 NKTR358 是首创药物，可能有广谱免疫抑制活性，在多种常见免疫疾病可能有效。根据其网站公布信息，NKTR358 是一个 IL- 2 与高聚物偶联的药物，序列和药理作用与已经上市 25 年的 IL2 一样。IL- 2 半衰期只有 1 - 2 个小时，而 NKTR358 每月只需注射 1 - 2 次，所以半衰期显著延长。从这个意义上看 NKTR358 应该算个 me-better 药物。 但上市的 IL- 2 剂量很高，用于肾癌治疗。而 NKTR358 剂量只有 IL- 2 的 5% 不到，准备用于自身免疫疾病，机理也略有不同，从这个意义上讲 NKTR358 确实可以算是首创（first-in-class）。

与其它免疫疾病药物不同，NKTR358 不是抑制所有免疫应答细胞，而是选择性抑制 Treg（免疫异质性 T 细胞）。自身免疫应答 T - 细胞在释放到系统前基本都被筛除，但也会有一些漏网分子。Treg 负责控制这些漏网 T 细胞的活性，避免自身免疫疾病。Treg 在动物基因敲除、人体试验显示对控制自身免疫非常重要，所以选择性激活 Treg 是治疗自身免疫疾病一个不错的思路。

IL- 2 是最早上市的免疫疗法，在肾癌和恶黑产生 15% 应答，完全应答、部分应答各一半。但是这个适应症 IL- 2 剂量很高，副作用很大。IL- 2 是 T 细胞生长因子，能够促进 T 细胞繁殖，所以 1993 年 IL- 2 敲出动物显示严重自身免疫疾病令很多人颇为意外。原来 Treg 表达 IL- 2 受体多于其它 T 细胞，所以失去 Il- 2 后虽然其它 T 细胞增殖下降但抑制性 Treg 损失更大。现在已有不少临床前和少数临床试验显示低剂量 IL- 2 确实抑制自身免疫应答。

今年 4 月礼来和 Incyte 的 JAK1/JAK2 双抑制剂 baricitinib 的上市申请被 FDA 拒绝，因为剂量和安全性数据不够完整，令礼来产品线受到一定冲击。但 Baricitinib 在三期临床疗效不错，并已经在欧盟上市，所以最后在美国上市应该没有问题。礼来最近重磅药物产出有限，被指责微量创新。所以现在需要一些全新思路药物补充产品线，如 10 亿收购 5HT1F 受体激动剂 Lasmiditan、18 亿参与辉瑞 tanezumab 开发等。自身免疫疾病竞争激烈，除了疗效 / 安全性要有特色，使用方便性也可能会是重要性质。NKTR358 可以患者自己注射，剂量和给药频率均低于 IL-2, 安全性也好于 IL-2。所以虽然 IL- 2 已经上市 25 年，但估计与 NKTR358 在自身免疫疾病竞争阻力比较大。