来源：

阿拉巴马大学伯明翰分校

摘要：

研究人员发现了一种与侵袭性胶质瘤脑肿瘤相关的生物标志物酶，并揭示了该酶的调控机制.。在一项新的研究中，他们用神经胶质瘤的小鼠模型证明了他们研制的一种小分子抑制剂的有效性.。

论文今天发表在癌症研究上，研究人员表示：1）确定一个积极的脑胶质瘤相关的生物标志物的酶，2）说明了酶的调节机制，3）采用神经胶质瘤的小鼠模型，他们研制的小分子抑制剂有着明显的疗效。

抑制剂，GA11，保留核心结构类似于生物酶的天然抑制剂；但抑制剂已被修改，以帮助其通过血脑屏障。

“原则上，这些特征使GA11成为多形性胶质母细胞瘤的靶向神经胶质瘤干细胞的诱人的候选药物。” M.D.，博士，Ichiro Nakano说，他也是论文的参与者之一。

阿拉巴马大学伯明翰分校神经外科学教授和学术神经外科医生Nakano，和意大利比萨大学的Vito Coviello和Concettina La Motta，正在做进一步的GA11及其类似物的临床前评价。

多形性胶质母细胞瘤，或GBM，是一个可怕的癌症敌人。过去的30年中，只有两个治疗的改进，患者的平均生存期从五个月增加到15或16个月，Nakano说。

GBM肿瘤混合不同的细胞，有不同的治疗反应。少量的胶质瘤干细胞样细胞，或GSC，驱动GBM的致瘤性,因此是治疗的首要目标。一个GSC亚型，称为间充质GSC是恶性的，大多数有治疗抗性，所以Nakano和同事们推断，确定调节骨髓间充质干细胞分子的活性可能导致新的有效的治疗方法。

研究细节

Nakano和他的同事们发现，乙醛脱氢酶的一中形式——ALDH1A3——是间充质细胞特异性标记物，他的团队表明，首先，在GBM肿瘤细胞的异质结构中，体内高水平表达ALDH1A3的细胞比低水平的更致癌。

研究人员还发现，FoxD1转录因子在间充质干细胞调节ALDH1A3的生产。在高级别胶质瘤患者的临床样本中，FoxD1和ALDH1A3的表达水平都与疾病的进展呈负相关，——水平高的胶质瘤比低水平的更迅速致命。

令人惊讶的是，同样的机制促使间充质GSC性的人类行为也在进化中相对遥远的生物，果蝇中体现。研究人员发现，在一个果蝇的物种Drosophila melanogaster中，抽去表达的果蝇的基因FoxD1或ALDH1A3，将会阻碍脑肿瘤模型的形成。因此，这种信号在进化过程中高度保守.。

从受精卵到胚胎和胚胎发育过程中，FoxD1转录因子通常具有活性，而且出生后活性不强。Nakano和他的同事说， GBM中FoxD1的作用，表明间充质干细胞已经劫持正常胚胎发育，促进肿瘤生长的分子机制。

在临床试验中，GA11验证了几种方法。研究表明，它抑制了酵母中的ALDH，减少间充质细胞细胞培养领域的ALDH1活性，抑制胶质瘤细胞培养增殖，并抑制GBM小鼠脑内移植瘤的生长。

“总之，”Nakano和同事们写道，“foxd1-aldh1a3轴间充质细胞在肿瘤发生中是关键的，因此为GBM和其他高活性治疗癌症的可能性提供了新的分子靶点。”

Nakano说，他对GSCs在 GBM中作用的研究是治疗脑胶质瘤的一个方法。其他实验室正在寻求免疫疗法，使用检查点抑制剂，疫苗接种，并努力提高放射治疗的敏感性。

它将采取联合治疗胶质母细胞瘤的方法，Nakano说：“我们不相信一种疗法是有效的。”

Nakano希望2017年能够提出新的胶质母细胞瘤的临床试验，结合M.D.，UAB的神经学教授Burt Nabors的合作。他说UAB是这个独特的针对胶质瘤干细胞的分子靶点的试验Deep South唯一的网站，一个不同于癌症研究论文中描述的目标。之后联系Nakano的服务由Lydia P. Harrell负责。

Nakano实验室也在研究脑转移，肿瘤从身体其他部位扩散到大脑。类似于起源于大脑的高级别胶质瘤，这些转移性脑肿瘤是致命的，很少有治疗选择。Nakano认为，细胞基因的芯杆和信号通路在胶质瘤和脑转移瘤中是共享的。

“如果是这样，”他说，“识别胶质瘤的分子靶点在脑转移瘤中非常重要.。研究正在进行中，类似于胶质瘤治疗的发展，我的工作是开发治疗脑转移瘤的临床试验，结合医学肿瘤学家Mansoor Saleh，M.D.，Andres Forero，M.D.，和其他在UAB的专家。”