淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，临床以无痛性，进行性淋巴结肿大为主要表现。淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(HL, Hodgkin lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(NHL，non-Hodgkin lymphomas)，NHL种类繁多，常见的有慢性淋巴瘤白血病(CLL, chronic lymphocytic leukaemia)、弥漫性大型B细胞淋巴瘤(DLBCL, diffuse, large B-cell lymphoma)、套细胞淋巴瘤(MCL, mantle-cell lymphoma)、小型淋巴细胞瘤(SLL, small-lymphocytic lymphoma)和滤泡性淋巴瘤(FL, follicular lymphoma)。

最近几年，一些被用于治疗淋巴瘤的新药陆续获批上市，这其中包括抗体-药物偶联药物ADCETRIS (Brentuximab Vedotin)，新型糖化的人源化抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab，B细胞受体信号通路抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)，PI3K-δ抑制剂Idelalisib ，以及免疫调节药物来那度胺(Lenalidomide )。与此同时，许多未被批准的药物也显示出了良好的治疗效果，这其中包括BCL2抑制剂Venetoclax，第二代酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂Acalabrutinib，以及一些抗体-药物偶联物。另外，许多免疫治疗手段在淋巴瘤的治疗上也显示出不错的效果，比如如，单特异性抗体和双特异性抗体，免疫检查点抑制剂，以及工程嵌合抗原受体(CAR)T细胞。

药物类型众多纷杂，给用药带来不小的选择难度。对不同类型的淋巴瘤患者进行理性地优化联合用药，就显得尤为迫切。因此，药伙伴研究院总结了现阶段淋巴瘤治疗药物的发展全貌，以期为淋巴瘤用药提供新的方案。

一B细胞受体信号通路抑制

有证据表明，许多B细胞恶性肿瘤的发病机理与B细胞受体(BCR)信号通路异常激活有关，抑制BCR信号通路各个节点的靶向药物正在被不断地开发出来，目前研究的热点在脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase ,SYK)和酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)。

BCR信号通路如图1中的a所示，以Syk为靶点的fostamatinib，以Btk为靶点的依鲁替尼(ibrutinib)和Acalbrutinib，其中依鲁替尼已被FDA批准上市，fostamatinib和Acalbrutinib处在临床试验阶段。图1中的b和c分别是靶点Syk和Btk的结构示意图，Syk是包含着串联Src同源2(SH2)结构域的非受体酪氨酸激酶，Sky抑制剂能够竞争性地结合激酶结构域中的ATP结合口袋；而大多数Btk抑制剂共价结合特异的BTK活性位点半胱氨酸-481氨基酸(C481)。图1中的d展示了依鲁替尼在包含着C481活性位点激酶纯净实验中的IC50。

二 PI3K信号通路抑制剂

PI3K信号通路调控着细胞的生长、增殖、代谢等生命过程，B淋巴瘤细胞内，该通路持续异常活跃。目前该通路已经鉴定出3个家族，其中只有第一家族开发出了靶向抑制剂。第一家族包含着4个亚型，分别是α, β, γ, 和 δ。图2展示了 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物靶点，很多针对该通路的小分子药物正在被开发，当前只有idelalisib这一个PI3K抑制剂被FDA批准上市，它选着性地抑制PI3K第一家族中的δ亚型。

三 BCL2蛋白抑制剂

自从1972年Kerr提出细胞凋亡（apoptosis）的概念至今，人们对细胞凋亡现象进行了广泛、深入的研究。但是，凋亡的分子和生化机制迄今尚未彻底明了，而已形成的初步认识大多源于对Bcl-2基因家族的研究。

Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种癌基因，它具有抑制凋亡的作用，并且近年来的一些研究已开始揭示这一作用的机制。如图3所示，目前已经发现的Bcl-2蛋白家族按功能可分为两类，一类是像Bcl-2一样具有抑制凋亡作用，如Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1；另一类具有促进凋亡作用，如Bax、Bak。正常生命活动中，抑制或促进凋亡二者保持着动态平衡，一旦这种平衡被打破，就会诱发癌症，另外，化疗药物的耐药性也与此有关。因此，以Bcl-2蛋白家族中抑制凋亡的成员为靶点进行抑制剂的开发，在肿瘤治疗领域，特别是淋巴瘤的治疗，充满着诱惑力。

以Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-W为靶点的药物Navitoclax在临床实验中耐受性良好，且在与利妥昔单抗（rituximab ）的联合用药中显示出增强的疗效；但它同时表现出与剂量依赖性血小板减少，这一副作用与抑制Bcl-XL有关，这限制了其临床应用的前景。

Venetoclax是一个具有高度选择性的BCL2 抑制剂，其对Bcl-2的亲和力比对Bcl-XL的亲和力大100倍，这就最大限度地避免了直接导致血小板减少这一副作用。在最初的临床试验中Venetoclax对复发性CLL或 MCL患者表现出显著的临床效果， 有着70%的临床响应率。目前FDA已经批准Venetoclax用于CLL的治疗，能否其它类型的淋巴瘤还有待更多的临床数据支持。

四 JAK / STAT通路抑制剂

JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。该信号通路如图4所示。

在淋巴瘤细胞中普遍存在着JAK-STAT信号通路的持续激活，因此，STAT蛋白也就成为重点检测的指标之一。STAT分子的过量表达往往出现在很多恶性增殖性疾病中，而造血系统的肿瘤（包括白血病和淋巴瘤）中STAT家族被活化的种类最多，例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中最常见的持续激活的信号蛋白。

新型口服小分子JAK / STAT通路抑制剂Pacritinib，日常口服剂量在100-600mg，在一项针对34名复发性HL 和 NHL患者的临床实验中，3名患者病情得到部分缓解，15名病情稳定，总计17名患者的肿瘤体积较初始出现了4%-70%不同程度的减小。

以上介绍了目前几种常见的治疗淋巴瘤的信号通路以及各靶点热门开发药物。各类靶向药物在不同类型淋巴瘤的响应率如表1所示。

五 免疫调节药

免疫调节药，可以增强免疫效应细胞的活性，修复T细胞突触，提高患者免疫系统识别、杀伤肿瘤细胞的能力。来那度胺(Lenalidomide )是这一类药物的代表。在一项大型的有134名MCL患者参与的临床II期研究中， 来那度胺总体响应率和完整响应率分别为28%和7.5%，因为出色的表现，FDA批准来那度胺用于治疗复发性的MCL。

六免疫治疗

T细胞可以对B淋巴瘤细胞产生不同方式的免疫反应，包括：通过使用免疫检查点抑制剂来激活非特异性T细胞，通过双特异性抗体/双特异性T细胞连接器(BiTEs)或者通过嵌有抗原接受器的经过改造的T细胞来激活特异性T细胞。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点调控着T细胞的增殖与激活，调控着自身耐受性和避免自身免疫。肿瘤细胞表面表达免疫检查点配体和效应器，用于躲避T细胞的抗肿瘤作用。因此，阻断免疫检查点成了治疗肿瘤最具吸引力的方向之一。目前位于免疫疗法尖端的"免疫检查点阻断剂"对于很多癌症，尤其是恶性且化学药物耐受性癌症的治疗中有着明显的效果。其中，效果最显著的是"Cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）"以及"Programmed cell death 1 （PD-1）"两类免疫检查点阻断剂。如图5所示。

研究数据表明，第一个上市的针对CTLA-4的检查点抑制剂，伊匹单抗(Ipilimumab)，对于复发性HL和NHL患者安全性好，且表现出中等活性。而PD-1单抗对复发性HL和NHL患者的临床试验中表现更具潜力。在PD-1单抗Pidilizumab与利妥昔单抗(Rituximab)联合用药治疗FL患者的临床试验中，总体响应率和完整响应率分别为65%和52%，显示出组合用药比利妥昔单抗单独治疗药效更高。在一项对经骨髓移植治疗后复发的HL患者的临床II期试验中，PD-1单抗Nivolumab与新型靶向抗体-药物偶联物Brentuximab vedotin联合用药，响应率高66%，2016年5月，Nivolumab获批上市。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其基本结构历经3代变迁，如图6所示。CAR-T，2007年由免疫学家Michel Sadelain最早提出，近年来因疗效显著，获得业界认可，大型医药公司纷纷加入研发的新型细胞疗法。该疗法目前主要用于白血病和淋巴瘤病人的治疗。

它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞（T细胞），经过基因工程改造，使之能够识别CD19蛋白----一种位于B细胞细胞膜表面的蛋白。改造后的T细胞，可以识别和消灭所有携带CD19蛋白的细胞----癌变的和正常的B细胞。清除所有B细胞，对病人的生存没有太大影响。除CD19外，新一代的CAR-T细胞改造则选择B细胞膜上的CD22为靶蛋白。 在2014美国血液病学年会，Sadelain报告了其治疗过的6位淋巴瘤病人没有再发现癌症迹象。宾州大学的免疫学家Carl June报告，在其医治的23位慢性淋巴细胞白血病病人中，9位有明显好转；在30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血病病人中，有27位病人其癌症迹象消失，并且在免疫治疗2年后，在病人的血液中，CAR-T细胞仍然存在。表2汇总了近年来CAR-T治疗淋巴瘤患者的结果。

虽然CAR-T疗法前景广阔，但也面临着诸多临床实际应用的挑战，包括CAR-T安全性、CAR-T培养的成功率和时间成本以及CAR-T持久响应等问题。最新版本的CAR-T已经开始考虑安全性的问题，比如转入自杀基因或者在细胞表面表达可被抗体识别的靶点。

不断涌现出的的新型小分子药物和快速扩张的免疫疗法，改变了淋巴瘤用药的整体格局。以B细胞受体信号通路、PI3K信号通路和BCL2蛋白信号通路为靶点的新型小分子药物表现最为活跃，也最具潜力。免疫检查点抑制剂和CAR-T，已经在临床层面上证明了其疗效，未来可期。现大多数在研药物都专注于相同的靶点，这对药物申请和临床试验带来较大的压力，需要制定更加细化的申报策略。淋巴瘤药物类型众多，这对联合用药提出了较大的挑战，只有以治疗机制为基础的优化重组用药，才有可能制定出更加安全、可靠的用药策略。

根据Orphanet(欧洲罕见病组织专业网站)的统计，目前已经发现84种罕见型淋巴瘤，这些疾病大多处于无药可治的状态，淋巴瘤药物的不断突破有望使这一局面得到改观。

参考文献

1.Nature Reviews Clinical Oncology, (2016).doi:10.1038/nrclinonc.2016.205