来源

科罗拉多大学安舒茨医学校区

总结：

一项新的研究描述了膀胱癌细胞株的突变景象，表明这些细胞系的改变确实与人类膀胱癌样本的变化相匹配，并显示基因和基因途径可能功能上与膀胱癌的抵抗治疗的能力有关。

Dan Theodorescu医学博士、James Costello博士和CU癌症中心的同事发现全基因组测序预测了膀胱癌对顺铂的敏感性。

致谢：科罗拉多大学癌症中心

许多基础癌症研究是以培养肿瘤细胞的研究为基础的。然而，这些研究的实用性很大程度上取决于这些癌细胞如何准确地生长在一个代表人类肿瘤的器皿中。科罗拉多大学癌症研究中心的一项研究最近在《癌症》杂志上发表，该研究以新一代测序技术为基础，对25种常用的膀胱癌细胞系进行了最详细的分析，使研究者能够将病人的肿瘤与他们最接近的基因细胞系相匹配，并证明了基因改变可能或多或少改变细胞对普通治疗的敏感性。

“这个想法很简单但很重要，”CU癌症中心主任Dan Theodorescu博士说。“根据我们的测序和转录数据，我们可以找出与人类肿瘤最密切配合的细胞株。一旦我们知道了它们中哪一个匹配，我们将只在实验中只使用它们，以有最好的机会将我们的实验结果适用于患者和他们的肿瘤。

该研究采用全基因组测序来描述基因改变的特征，这些基因改变发生在25个常作为膀胱癌模型使用的细胞中的所有基因中的单核苷酸水平上。人类基因组包含约30亿个碱基对，但只有约百分之2个碱基代表编码蛋白质基因，即全基因组测序测量了基因改变，这些基因改变主要集中在基因组的一个很小但很重要的基因分数（相对于全基因组测序的技术，即测量整个基因组中的每个核苷酸，而且不考虑这些基因是被表达出还是保持沉寂）。

在一项测量基因表达程度的单独技术的联合使用下，研究人员通过在这些膀胱癌细胞株的表达水平确定了突变和功能改变的基因。总之，研究在所有细胞株中与癌症有关的基因中发现和验证了76个改变，其中许多涉及已知致癌基因，包括TERT、TP53和PIK3CA。重要的是，这些信息可以被用来比较细胞系中的遗传变异和人类肿瘤样本。

然而，并不是所有的76个基因在所有25个细胞系中都会被改变，导致了“鲜明特征”的遗传变化在系与系之间的不同。就像这些细胞系一样，不是所有的人类膀胱癌都有相同的基因改变。当研究者将这些细胞系与储存在癌症基因组阿特拉斯肿瘤数据（TCGA）中的人类基因数据相比较时，他们发现某些细胞可以更好地模拟人类的某些肿瘤。

 “并不是说‘这些细胞看起来像橘子并且这些病人看起来像橘子，所以他们一定是相似的’这个实验是来功能性展示在分子水平这些人类肿瘤和这些细胞是如何相同和不同的，”Theodorescu说。

随着基因改变的差异，膀胱癌患者在他们对某些疗法的反应也表现出差异。在这种情况下，研究人员想知道是否在这25个细胞系中描述基因改变的特征是否可以预测患者接受常见膀胱癌化疗，即顺铂治疗后的结果。

 “换句话说，我们希望确保这些特征在真正的人类肿瘤中具有意义，而不仅仅是一个培养皿中的人工制品，”James Costello博士说，他是CU癌症中心的研究者和药理学系的助理教授。

结果发现，在与患者肿瘤中发现的25个细胞系的改变比较的基础上，研究人员可以预测谁的反应比较顺利，谁没有回应顺铂治疗。

Costello说：“我们不建议它作为一个目前的诊断或预兆工具。但显示这些改变对人类肿瘤有真正的效果，这使我们能够探索肿瘤抵抗如顺铂的肿瘤药物的机制。

例如，在CDK家族中的基因调节了细胞周期，并且在许多癌症中通常被突变或删除。除了CDK基因，CDKN2A和CDKN2B，还有MTAP基因。因为癌症通常删除CDKN2A/2B基因，附近的MTAP也常常被删除。问题是是否MTAP在膀胱癌中是功能性缺失，或者是否这种缺失只是伴随着CDKN2A/2B缺失的一个过路人。在这项研究中，Theodorescu、Costello和同事们能够在无CDKN2A/2B缺失、仅有CDKN2A/2B缺失或成对CDKN2A/2B和MTAP缺失的情况下探索膀胱癌。事实证明，CDKN2A/2B和MTAP缺失的细胞的独立性和仅有CDKN2A/2B缺失相比呈现出很大不同。这一观察最近已经得到独立研究的支持，该研究表明带有MTAP/CDKN2A/2B损失的肿瘤可以有针对性的治疗。

 “MTAP只是最近在癌症内容上被描述出来，我们的工作进一步支持了该基因如何在该疾病的发生和发展中参与，”Costello说。

这项研究描述了膀胱癌细胞株的突变景象。它表明，在这些细胞系的改变确实与人类膀胱癌样本的变化相匹配。它表明基因和基因途径可能是功能性地涉及膀胱癌抵抗治疗的能力。

 “从哲学的角度来看，我们希望给膀胱癌研究领域提供的一个可以反映人类癌症的细胞图表集，所以我们的集体实验可能与病人最相关。这项研究还增加了我们对疾病的发展及治疗抵抗性的理解，”Theodorescu说。

报道来源

上面的帖子是转载自科罗拉多大学安舒茨医学校区所提供的材料。原文章由Garth Sundem所写。注：材料可能从内容和长度上被重新编辑。

参考杂志：

M L Nickerson, N Witte, K M Im, S Turan, C Owens, K Misner, S X Tsang, Z Cai, S Wu, M Dean, J C Costello, D Theodorescu. Molecular analysis of urothelial cancer cell lines for modeling tumor biology and drug response. Oncogene, 2016; DOI: 10.1038/onc.2016.172