仿制药制剂研发周期短、风险低、回报率高，不断提升仿制药制剂质量标准可谓恰逢其时。面对2018年底仿制药一致性评价大限，任务繁重、时间紧迫、资源稀缺等因素使得一致性评价工作进展受阻，企业无疑倍感压力，尤其对于没有参比制剂，或参比制剂较难明确、难以获得的特殊品种，以及特色、独家规格剂型应该如何开展仿制药一致性评价，众多企业仍在观望政策及行业走向。在近日于广州举行的化药仿制药一致性评价关键技术研讨会上，《医药经济报》记者了解到，企业对于特殊品规产品的一致性评价存有困惑。

独家或成“烫手山芋”

国家总局(CFDA)关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号)中同时发布了《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》，全部289个品种除常规仿制药外，还包括了众多改剂型和改盐品种，如氯雷他定片、氯雷他定胶囊、盐酸氯雷他定片、盐酸氯雷他定胶囊、左氧氟沙星片、盐酸左氧氟沙星片、盐酸左氧氟沙星胶囊、乳酸左氧氟沙星片等。

“品种目录里盐酸左氧氟沙星片剂只有0.2g和0.5g两个规格，但我们的产品是0.1g，一致性评价要不要开展?”“盐酸左氧氟沙星是否可以用左氧氟沙星做参比制剂?”“原研是片剂，我们的产品是分散片该如何做一致性评价?”“我们的产品规格是250mg，原研既有500mg也有250mg，但FDA《橙皮书》的参比制剂是500mg如何选择?”“原研制剂规格是108mg，我们的品种是110mg怎么办?”……

这是《医药经济报》记者在广州举行的化药仿制药一致性评价关键技术研讨会上了解到的企业对于特殊品规产品一致性评价的困惑。《CFDA关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》要求，改盐、碱基、酸根或金属元素，以及新剂型、新给药系统、新复方制剂、新适应症的制剂均属2类改良型新药，而3类和4类仿制药则要求必须具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。

同一个化学成份药物，由于酸根、盐基、碱基的差别，片剂、胶囊、分散片、粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、凝胶等剂型不同，排列组合后曾经大量具有“中国特色”品种和独家品种应运而生。长期参与药品审评审批工作的业内人士对《医药经济报》记者表示：“参考新的药品注册分类，改剂型、改盐品种已不属于仿制药，这类品种开展一致性评价是采用BE证明临床等效，还是通过临床试验明确疗效和临床优势，目前在法规层面尚未出台明确的操作方法。”

按照政策要求，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。显然，这些与参比制剂品规存在差异的品种是否应当开展一致性评价，企业面临两难选择：如果自己做，应该怎么做?如果自己不做，同品种竞争企业一旦完成一致性评价，自己的批文将可能作废。

广州新济药业首席科学家、中山大学国家“千人计划”专家吴传斌坦言，目前大量的规格不一致品种找不到参比制剂，比如原研品规是80mg、40mg，国内自研品规是50mg、30mg，独家剂型规格在过去会得到招标政策优待，但如今有些茫然。“无法对应参比制剂自然没办法通过一致性评价，批文也就自然被逐渐淘汰;做一致性评价工作量并不少于新开发仿制药，企业必须快速反应，积极寻求产业链合作，主动加强同监管部门的沟通。”

积极完善药学研究

事实上，对于改变剂型、酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批，监管部门早已开始收紧。去年7月31日，CFDA《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批，相关注册申请申请人需证明其技术创新性且具有安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势，凡无法证明具备优势的不予批准。

不过，一致性评价相关政策在制定过程中也并非一刀切，在今年5月19日《国家总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告》(2016年第87号)中，除符合条件的BCS1和BCS3类药品可以豁免BE之外，对处方相同、活性成分及辅料成相似比例的不同规格同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请免做BE试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验。

“289个品种只是目前要做的，其他品规绝非不做;如果原研参比制剂是100mg，国内自研品种是50mg，也许可行的路径是企业新开发与原研一致的100mg规格，然后50mg规格在处方、工艺、质量保持一致的前提下通过豁免路径开展。”吴传斌认为，特殊品规符合临床应用习惯可以做，但如果产品立项之初不是从临床实际出发，也不具备疗效、安全性和市场优势，价值存疑的品种，开展药学研究和临床试验均须慎重;对于一些过去纯粹为招标而研发的“独家规格”建议放弃，监管部门批准的可能性较低。

区分不同品种、不同情况，采用相应的评价策略，企业应对一致性评价应当首先审视自己的产品属于哪种情况，不同的品种相应的策略是存在差别的。在选择品种时应该遵循一定的条件综合考虑，如是否属于评价范围，剂型是口服固体制剂还是其他剂型，是否属于289个品种范围，参比制剂是否明确，是否属于可能豁免BE的品种，是否需要调整处方工艺。

广州医药研究总院有限公司总经理倪庆纯指出，289个品种涉及全国几千家药企的命运，如果2018年底没有通过一致性评价，相当一部分企业会破产关门。“广药白云山对一致性评价工作高度关注，并结合企业实际情况进行了部署，首先围绕部分拳头产品开展一致性评价，后续会针对难度较大的品种开展外部合作;在选择一致性评价品种时，在产产品是最重要的，另外会综合考虑参比制剂可获得性，以及药品在体内药动、药效是否清晰等因素。”

广州海博特医药科技有限公司总经理王帅帅表示，对于需要进行临床有效性试验的品种应当完善药学研究，并进行规范的临床试验。“一致性评价时间很紧，很多企业还在观望，与其继续等待不如直接按照原研要求做，或者上大临床。另外，特殊品规产品做一致性评价临床试验方案差异化、个体化很明显，且绝非方案定好就一成不变，需要根据前端的预试验和溶出曲线结果不断调整，与1类新药做临床一样，没有可以参考的情况下只能在不断实践中摸索。”