来源:

巴塞罗那自治大学

简介:

研究人员发布了药物重新定位研究的结果其中他们描述了一个强效药物,SOM0226(托卡朋)可以显著提高家族性淀粉样物多发性神经病变的药理治疗效果。

导致家族性淀粉样变心肌病的转甲状腺素蛋白突变的三维结构与两个tolcapone分子相结合去保持稳定并防止聚合。

来源:巴塞罗那自治大学

巴塞罗那自治大学生物技术和生物医学研究所的研究人员,(IBB-UAB),与SOM生物技术生物制药公司合作,该公司位于巴塞罗那科技园(PCB),已经在Nature Communications出版了药物重新定位研究的结果,其中他们描述一个强效的药物,SOM0226(托卡朋)可以显著提高家族性淀粉样物多发性神经病变的药理治疗效果。

ATTR是一种罕见的退行性疾病,主要影响神经系统和心脏肌肉组织(心肌),和通常从父母传给孩子。它起源于当肝脏和生物的其他器官产生的甲状腺素运载蛋白的突变(TTR),失去功能结构。这导致淀粉样纤维有毒聚合的建立,取决于所涉及的突变,聚合会发生在不同的器官,如大脑、肾脏、神经、眼睛或心肌,使得这些器官失去功能同时导致各种疾病。防止疾病进展,肝移植或肝脏和心脏移植手术是必要的。

刚刚发表的研究中,研究人员进行了生物物理试验——在体外细胞培养、体外血浆和疾病的小鼠模型中——,表明tolcapone是一个强大的淀粉样纤维的聚合抑制剂,它帮助稳定蛋白质的结构,从而减缓疾病的进展。这是一个药物迄今未知的属性,可用于治疗帕金森病。这种化合物的效果是目前治疗的ATTR引起的多发性神经病变体唯一可用药物效果的四倍。

所有研究的病变体的结果都是阳性的:家族性淀粉样多神经病和心肌病(分别影响周围神经和心肌)和老年系统性淀粉样变（一种不定时发生的疾病，通常在60岁以上的男性中有着非常高的发生比例，而且也影响心肌)。此外,治疗被证明穿过血脑屏障,使它第一个应对影响中枢神经系统变体。

据研究人员介绍,这个分子有可能成为一种有效的药物去防止蛋白质沉积或减缓其恶化,沉积会导致疾病,一个可以在五年内上市,因为它已经在临床试验中进行测试临床测试人群都受到神经性变异的影响。这个试验,由布莱恩约瑟博士领导，他来自,Vall d ' hebron大学医院的研究所，与SOM生物技术公司合作,是一个概念验证测试为评估化合物的有效性和安全性,同时它证明了后者能够稳定接受治疗的患者血浆中100%的TTR,安全系数很高。

模仿的甲状腺激素

托卡朋发挥作用通过模仿甲状腺激素工作的过程——T4或甲状腺素——甲状腺激素会结合血液中的TTR。就像激素,药物结合蛋白质,紧密捆绑在一起的四个蛋白质亚基形成蛋白质的结构。这个绑定已经证明可以稳定蛋白质,防止亚基分离,然后形成聚集。

ATTR是世界上最常见的一种家族性淀粉样变。在西班牙,尽管这种疾病可以出现在任何地方,它尤其盛行在马洛卡帕尔马和瓦尔韦德德尔卡米诺(马德里竞技)。

同样参与这项研究的研究人员来自美国拉荷亚的斯克里普斯研究所和葡萄牙波尔图的the Instituto de Biologia Molecular e Celular和萨拉戈萨的the Instituto Universitario de Investigación de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI, IQFR-CSIC),。

重新定位药物

该研究由UAB生物化学和分子生物学系的讲师萨尔瓦多·文图拉、一位IBB研究员和专门从事药物重新定位研究的生物制药公司SOM生物技术联合领导,,这项研究发现了使用治疗ATTR,的托卡朋，并且在此项技术上拥有专利。

重新定位药物包括采取分子，分子已经被批准去治疗一个特定的症状——与治疗帕金森病的托卡朋类似——并将它们运用在不同的疾病中,从而加快其发展同时加快,病人接受新的治疗方法。

这种策略也有助于降低治疗成本,在托卡朋的例子中，可以在巴西和葡萄牙这样的国家管理设备,那里的多神经病变体非常普遍。

药物被指定为可用于治疗婴儿ATTR的药物由美国食品和药物管理局。这是重要的,因为在美国有一大群人遭受的ATTR 的心肌病变体。

故事来源:

以上文章转载从巴塞罗那自治大学。注:材料可能被编辑内容和长度。

期刊引用

Ricardo Sant'Anna, Pablo Gallego, Lei Z. Robinson, Alda Pereira-Henriques, Nelson Ferreira, Francisca Pinheiro, Sebastian Esperante, Irantzu Pallares, Oscar Huertas, Maria Rosário Almeida, Natàlia Reixach, Raul Insa, Adrian Velazquez-Campoy, David Reverter, Núria Reig, Salvador Ventura. Repositioning tolcapone as a potent inhibitor of transthyretin amyloidogenesis and associated cellular toxicity. Nature Communications, 2016; 7: 10787 DOI: 10.1038/NCOMMS10787