1、本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
2、阅读范例：
对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
3、本《答疑》将分次刊登在中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
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5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。
457、瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？（QT）
答：GMP对设备没有具体规定。因温度分布不均，玻屑较多等原因，此类设备已处淘汰状态，不建议采用。
458、小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？（QT）
答：如是C+A，说明是可最终灭菌的产品。为了降低微生物污染水平，首选的方法是在单向流保护下安装过滤器（壳套+滤芯），经灭菌后整体移到使用点连接；如过滤器较大或灭菌柜过小等原因而只灭菌滤芯时，经灭菌过的滤芯也可在C级环境安装。无论采用何种方法，均应监测药液的生物负荷，出现异常趋势进行调查并采取相应措施。
459、B级区消毒液能否使用纯化水配置？（QT）
答：如果是高效消毒剂，例如杀孢子剂，有何不可？当然应按供货商说明书处理，如是中低效的，则用纯化水配制后，作除菌过滤，才能进入B级生产区使用。
460、冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位？（QT）
答：冻干箱理论上只有表面样可取，因它不属生产环境，与配液罐的情况也完全不同，不可能测沉降菌或空气微生物。冻干箱清洁后一般不测试微生物，因为它此后还要接着做SIP。如在SIP后生产使用过程中，在二批或数批的间隙测试表面样，取样操作及培养基会带来污染的风险，应当避免取这类样品，除非取样的目的只是为了了解污染的风险，且在取样后肯定作SIP。
至于残留问题，应在清洁验证中解决。新型冻干机均带CIP系统，而且冻干产品很容易溶解。清洁验证中，取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位，如无这样的历史资料，可先按几何形式分配取样点，积累数据后再做调整。
461、计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运，是否算密闭转运？有什么方法可以更好解决核心区域无菌转运？（QT）
答：在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述，十分重要的问题是在灭菌后卸载时，温度与室温相一致，不出现因卸载容器冷却时吸入B级空气，导致二次污染。因此，在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。这种操作方式需要高素质的操作人员，有可能实现。
无菌传输的其它方法包括呼吸袋及α、β阀的容器等。
462、关于清洁验证取样回收率的验证，残留物有做取样回收率、微生物限度的微测（棉签擦拭法）有必要做取样回收率吗？（QT）
答：通常都需要做，如果回收率低于50%，则说明取样方法可能存在缺陷，要设法改进。
463、最终灭菌小容量注射剂，药液过滤器是否可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯是否在生产后都必须做完整性测试？（QT）
答：通常可以离线清洗、灭菌；配液罐上的呼吸器滤芯只需要定期测试，不需要每批都做完整性测试。
464、风管的漏风量测试，A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？（QT）
答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是GMP的范畴，而是GEP（优良工程设计规范）的要求，可应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。
465、空调系统动态监测与培养基模拟灌装可以同步进行吗？（QT）
答：提问不够明确。严格说来，应是先完成HVAC及洁净区厂房的性能确认，才能进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。
在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的。反之，则不符合GMP的基本原则。
466、空压机是否一定采用无油机？微油空压机是否可以？（QT）
答：GMP没有规定技术手段，尽管许多企业已使用无油压缩机，但压缩空气的原料是空气，现空气中污染程度不可忽视；采用微油空压机时，如有适当的后处理手段，也是可以达到使用要求的—这应当按风险管理原则，凭数据说话。
如后道处理不当，无油空气压缩机也生产不出符合要求的压缩空气来。
467、轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护？（QT）
答：如是B+A条件下轧盖，是有必要采取单向流类局部保护措施的，这是强化无菌操作区的重要措施；如在其它级别，通常没有必要。
468、一台灌装机+2台冻干机老线改造，每天生产产量6万瓶，共两批，每批3万，冻干机前进-前出，人工采用层流车（移动式）进出箱，同一品种相邻批次生产时，在灌装某批产品且进箱的同时，能否进行另一批产品的出箱操作？（QT）
答：应当尽可能避免这种情况，这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多，或人员互相干扰加大，但也不能说不允许，这要看实际风险，你的培养基灌装达到要求？你的生产环境，特别是产品暴露区监测结果如何？根据实际测试的结果，必要时调整操作规程。
469、消毒剂过滤完后，已使用，但测滤芯完整性不合格怎么办？（QT）
答：消毒剂虽然不是产品，为了降低无菌操作区的风险，建议重新过滤。
470、工器具清洗机先用纯化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一个水箱，且水是循环使用的，这种方式可不可以？（QT）
答：如是不接触产品的工器具，初洗用纯化水，这并没有影响；后道注射用水清洗采用同一水箱就显得不太合理，尤其是浸泡方式的清洗。要考虑被清洗对象是否接触内包材的内表面？如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池，则不建议采用这种方式。当然，这还要看清洗程序，是否有适当的措施足以降低风险。
如全部采用注射用水，热水的清洗效果肯定要好一些，使用经过滤的回用水时，总的用水量也不大，且可避免争议，简化管路设置，建议考虑此方案。
471、B级区的工器具清洁是否一定要退出该区域？（QT）
答：无菌操作的B区不设水池及地漏，且清洗后须灭菌才能进入无菌操作区，此，必须退出B区后清洗。
472、灭菌柜控制探头多少是否应与容积大小成正比？（QT）
答：这个问题比较复杂，原则说来，温度探头是对温度的取样点，它可指示可能的缺陷及问题，但不能提高质量。当今国际的理念是QbD，质量是设计及制造出来的。关键在灭菌柜的设计及建造。当然，良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控，例如腔室中有温度探头，另每一个灭菌车设一个温度探头，大的灭菌柜，温度探头肯定会多一些，但不是简单的正比关系。
473、无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间？（QT）
答：问题的关键--培养基无菌灌装应有代表性，正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。
474、传递窗属于设备还是设施，验证和空调系统能同时进行吗？传递窗是否必须密封？（QT）
答：传递窗类似物料气锁，它的特点是比物料气锁通常要小，因此，一般不设送回风（有的也设），因为高级别对低级别有压差，不会造成低级别对高级别的污染。ISPE 2009 HVAC指南第253对此一些说明，可供参考。传递窗至少要保证气流方向。
众所周知，人员气锁及物料气锁的门比较大，门不采用密封条。传递窗与墙壁用硅胶封，但其双门没有必要采用如灭菌柜或家用冰箱那样的密封条。
475、同属最终灭菌工艺，大输液的瓶只洗不灭，小容量的安瓿或西林瓶是否也可只洗不灭？（QT）
答：此问题提得很好，其实清洗的方式是基本相同的。据分析，小容量的安瓿或西林瓶瓶口小，清洗的一致性要难保持些，因此，后面加了灭菌及去热原，加后能耗增加不会过大。大容量注射剂，瓶口大，易清洗、易检查，如加灭菌及去热原，能耗会大大增加，而且产量会受较到影响。如是软包装，清洁更无问题。
小容量的安瓿或西林瓶已有定型设备，此方法也获得人们普遍的认可，如SVP的容器“只洗不灭”，必然会自找麻烦。
476、双扉灭菌柜可以作为灭菌后器具存放用吗（保证正压）？联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗？（QT）
答：双扉灭菌柜（例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜）可以用于已灭菌工器具的暂存，其无菌状态可以保持，（保证正压）这种提法是多余的话，因为设备均设呼吸过滤器，能保持无菌的状态。但实际设计中采用此方法的极少，因它严重影响了设备的利用率，不实用、不合算。如是无菌操作区，工器具需适当包装（如呼吸袋），因还有一个传输的环节。
联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应密封处理，这是GMP的常规要求。
477、水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）（QT）
答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，但所有用水点同时用水的概率较低，因此，通常能够符合要求。没有回水压力的限度标准。
478、无菌制剂车间物料传递窗用臭氧消毒是否合适？（QT）
答：臭氧消毒可能有一定作用，但它不是降低污染的唯一手段，物料的外包装还需采用适当消毒剂以喷洒或擦拭等方法消毒。汽化过氧化氢法正在取得进展，但这一方式在国内还没有普及使用。另应考虑汽化过氧化氢对物料质量的安全风险。
479、无菌厂房消毒采取日常臭氧消毒，清净区环境受破坏后，再采取甲醛灭菌可以吗？若不可以采取何种方式比较合适？（QT）
答：如是可最终灭菌的产品，通常不采用气体消毒方式，按SOP操作、清洁、消毒即能保持设定的环境洁净级别。
对非最终灭菌产品而言，尽管臭氧的消毒效果受多种因素影响，如控制适当，也是有益的，不要完全否定臭氧的作用。至于甲醛熏的方法，也需要控制浓度（许多企业不测试浓度）及时间（经验控制），或用环境测试的结果反过来证明它的合理性。总的说来，甲醛熏的方式是可行的，问题在于对人员的保护。采用汽化过氧化氢则是一种有效且对环保、人员安全有利的方式。
480、小容量注射剂是否要做“隧道烘箱及检漏灭菌柜”的热穿透？如何做？（QT）
答：隧道烘箱及检漏灭菌柜要做热穿透试验，这是常规的做法；当产品为安瓿形式时，热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。
481、2010版GMP首次提出计算机化系统验证，目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少，检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？如何提高计算机化系统验证管理？除GAMP5外，是否还有其他官方指导文件、资料？（QT）
答：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证比较关注，这是国际制药业的发展趋势，但此项工作处起步阶段，缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现国内系统或设备的设计上也存在不足，这肯定需要一个过程。国家局有关计算机系统的附录共22条，目前尚在征求意见中。
482、冻干制剂轧盖在D+A条件下进行，如何确认胶塞气密性？是否一定要用光纤与照相的形式？人工检查可否？（现已无法加装自动检查系统）（QT）
答：WHO无菌药品及我国法规上均没有提出景象检查的要求，但欧盟及PICs确有这样的明确规定。所提问题超出我国现行法规明文规定的要求，应由国家局解释。
483、在老式的灌装冻干车间，半加塞制品用层流车转运到冻干柜，人工进柜。请问有什么建议来降低污染的风险？（QT）
答：大开门的冻干机是较难改造的，建议的措施：在车行路线的上方设单向流，垂帘不要过低，虽人员需在A级，但可采用适当的回风，有较合理的气流方向，以尽可能降低污染的风险。有些单位在灌装间满布了高效过滤器（FDA在无菌操作的无菌药品cGMP指南-2004中有此提法），有了这些措施，强化人员培训及管理，有可能符合要求。
484、注射用水分配系统管道的灭菌可以使用过热水吗？过热水与纯蒸汽相比哪个更好？（QT）
答：注射用水系统，并不是一个无菌系统，USP注射用水的限度标准是10CFU /100ml。国外资料均采用纯蒸汽灭菌，没有过热水灭菌的做法。
注射用水管路一般比较长，有可能在某个部位因安装不当积存空气，对灭菌效果影响较大，因为过热水主要是依靠接触传递热量。积存空气也会影响蒸汽的灭菌效果，但毕竟蒸汽的穿透性更好些。经过灭菌效果验证可将过热水灭菌视为强化的巴氏消毒。
485、灌装机上手套箱及手套采用什么灭菌方式？（QT）
答：按问题理解，讨论的是RABs系统。无菌生产手套箱及手套的消毒，要看设备情况，是封闭式的还是可开放式的，只有封闭式的才能用汽化过氧化氢类消毒剂熏；如是开放式的，通常可采用适当的消毒剂喷洒/擦拭法消毒。
486、隧道式烘箱热分布验证中合格标准为±7.5%，是单探头合格比较？还是所有探头单个时间比较？还是所有探头所有灭菌时间段比较？为什么？（QT）
答：此问题与下一个问题联系起来讨论。让我们先讨论灭菌工艺控制的策略，并以可最终灭菌注射剂产品为例讨论：控制策略的核心是整个批低温点的产品要保证达到无菌要求，而高温点则应保证产品在有效期内的完整性（密封可靠，无菌以及产品的其它各项质量指标符合要求，即不影响产品稳定性），因此，灭菌程序要控制的是一个适当的Fo范围，这需要在研发过程中解决。为了保证产品的均一性，实际生产运行中，Fo偏离设定值（不要简单理解为所有温度探头的“平均值”）应尽可能小一些，由此对灭菌设备提出了一定的技术要求。换言之，不同产品情况不同，不宜用同一个标准来考核它的合理性。
对于干热灭菌/去热原而言，是针对容器，与药品的要求相差很大，假设运行温度是300℃，则±7.5%约相当于±20℃，和美国药典认可的标准基本一致。
因此，从控制策略来理解，应是所有温度探头对设定温度的偏差，当然，在升温及降温阶段，温差有可能比较大（特别的干热灭菌及脉动真空灭菌柜），但它们对灭菌Fo或Fh的贡献较小，在掌握标准时，应当用整个灭菌程序的Fo或Fh/细菌内毒素下降的对数单位数来考核。当程序达到去热原要求时，不必再担心干热灭菌问题，因为前者的效果大大超过了干热灭菌。
对于干热灭菌柜、湿热灭菌柜、水浴灭菌柜来说，基本情况同上。湿热灭菌针对产品或工器具，而过热水灭菌则针对产品。请注意，不要将过热水灭菌应用到无菌生产线上去。
487、胶塞清洗机、铝盖清洗机温度均匀性验证问题：由于新购上述两台设备出料设计过小，做静态温度均匀性验证时，虽然留有验证口，但布点存在较大困难；在做生物挑战试验之前，是否必须做温度均匀性验证，在探头布置困难情况下如何设计，无线探头布置同样存在上述问题；我公司目前设计方案：放2支无线温度探头，12支生物指示剂，做3次满载试验，是否可行？是否必须做热分布试验？（QT）
答：胶塞清洗机有不同的设计，有的是滚筒式的，也有的是转篮式的，有一点十分重要，它灭菌的Fo大大超过了过度杀灭的要求。你还担心低温点灭菌不完全吗？总不能将很稳定的包装材料与药品相提并论吧！
当然，这要凭数据说话，即根据你的设备，确定你的低温点。冷点通常是在蒸汽冷凝水的排水口（工作原理同重力置换式灭菌柜），然后将温度探头放在低温点，其它则根据几何分布再放一定数量的温度探头，例如10支，这一个试验应在设备设计中解决，如设备设计有此详细资料，则同一型号的设备，温度探头数可减少，说不定有3-5个即可。
不过，提问中提到12支生物指示剂，看来不太符合GMP的要求，灭菌程序验证中，物理测试数据是首要的，生物指示剂只是辅助的，通常不可将生物指示剂试验的结果替代物理测试。
QbD，对设备的研究十分重要，订购设备，应向供货商了解设备的运行原理，索取必要的资料，以减少验证工作量。
铝盖清洗机可参考以上说明。
488、检验工艺用水时，如连续几批中只有一批出现霉菌超出纠偏限，因取样后五天出结果，已无法重现当时情景，偏差程序进行调查原因很难有真实确切的原因，如何制定CAPA？（QT）
答：所提问题缺乏细节，较难分析。原则说来，企业首先要从OOS及OOT去查，先分清楚是检验操作问题还是工艺本身的问题。参见Guidance for Industry
Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.
489、冻干制剂配液投料口不加层流罩除尘可不可以？如果必须加除尘则从上面抽可不可以？（QT）
答：题目不是十分明确，如是注射用药液配制的投料（经除菌过滤后送往冻干），不一定加单向流；如是注射用大盘冻干产品的分装，需在B+A条件下完成；如是口服产品的分装，通常在侧向设抽风。
一般说来，除尘不应在上方，应在操作面以下，以降低污染的风险。
490、冻干制剂多品种共线每次更换产品后是否均必须取样监测残留？能否完成清洁验证后制定一定周期来监测？（QT）
答：如此问题是指配液罐及冻干腔室，则可通过验证确定清洁程序。配液罐应在更换品种时按程序清洁。冻干腔室通常会有破损，建议更换品种时进行清洁。
491、C级需不需要设置专门的消毒剂配置间？是否可在器具清洗间配置，在器具灭菌间过滤，至B级区，行不行？（QT）
答：GMP没有规定这样做不可以。要注意的是配制的量不要过大，因为稀的消毒剂不宜长期存放。
492、冻干车间配液系统设计高位液罐，如何保证供液的稳定性和清洗、灭菌？(QT)
答：供液的稳定性需要液位控制；清洁及灭菌则可设置CIP及SIP系统。
493、运行确认和性能确认是否有严格的界限？企业为节约成本将部分性能确认纳入运行确认，但方案题目仍为运行确认，是否令人产生误解：OQ和PQ的概念没理解清楚？GMP认证检查中检察官是否会对该运行确认方案提出疑议？（因其他PQ项目会另起草PQ方案）(QT)
答：WHO有专门的附录。通俗地说，运行确认（OQ）即是空载试车，性能确认则是装载试验，可使用替代产品或辅料。以纯化水系统为例，OQ只是试各功能段能否按预期要求运行，PQ则应按设定的运行参数运行，而且要确认达到设定的质量水平，这包括各功能段的参数以及最终纯化水的质量。二者是整个方案前-后道的关系。我国确认及验证的附录已上网，正在征求意见，可供参考。
494、高效过滤器检漏必须用PAO法吗？PAO在滤材上是否有残留？残留有何潜在风险？(QT)
答：通常是这样，我国有一个国标，按GB标准（扫描法），也应可以接受。PAO是国际上公认的安全性物质，不会导致安全问题。
495、人流物流分开如何界定？物流进出分开如何界定？(QT)
答：无菌操作区操作人员的进入-退出，有条件时可分开；无条件时，要采取降低污染的措施（SOP规定）。物料的进-出分开通常只有特殊原因时才考虑，因为物料退出通常应在生产结束，清场时进行，这时，“退出”对产品质量已不构成风险，可用同一物料气锁处理。
496、在线清洗如何认为已保证各参数一致性，必须采用自动系统吗？(QT)
答：能自动并能验证当然更好；如手动，则应有详细规程，以保证重现性。
