1、本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
2、阅读范例：
对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
3、本《答疑》将分次刊登在中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。
5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。
456、配液系统需要CIP和SIP，管路该如何设计？管路中排污、排气口很多，地漏该如何设计？（TZ-51、FL1-29）
答：配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大，请企业与设计院商量。地漏及空气阻断的要求，请查中国医药设备工程协会网站(www.cpape.org.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)。有较详细的技术性指导原则。
457、A级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放？
答：首先要明确，在线清洁及在线灭菌时，设备不可移动，无产品生产，应在此条件下来讨论排放方式。（TZ-51）
通常有二种方式：一种方式是将其引入邻近的C级区（或D级）设备或地漏；另一种方式是设封闭式地漏，这种地漏有特殊的设计，正常生产时，是完全封闭的（这种地漏在欧洲有生产），只有在线清洁及在线灭菌时才打开，仍需设空气阻断。
458、无菌过滤缓冲罐放在B级还是C级？CIP/SIP排水如何设置？（TZ-51）
答：无菌过滤的接收罐（缓冲罐）应设在B级，配制罐可设在C级。CIP/SIP排水可采用不同的技术手段，最简单的方法是回入C级区。参见第80题的说明。
459、没有空气隔断，用阀门代替，在每次排水前开启，排水后关闭，是否可行？（TZ-51）
答：这要根据风险情况来定，非关键设备有可能可采用此形式。空气阻断最大的难点是SIP的余汽（通过疏水器排放的部分蒸汽），如果设备本身不需要SIP，那么空气阻断是很容易设置的。
460、最终灭菌大容量注射剂生产线，原辅料称量，活性炭称量间与稀配间共用一个人流通道，同在C级区，应采取何种风险控制措施？（备注：区域不改的前提下）（TZ-52）
答：首先，不应将活性碳的所谓“污染”看得过重。目前一些设计中同时采用相对负压、设置下方抽风、采取调碳等手段控制“活性炭污染”，这些其实并不那么重要。一批药液制备过程中，可能要加若干公斤活性碳，不仅仅是浓配，有时在稀配还加活性碳。不同批次产品称量时的活性碳，有时是同一批次的活性碳，不同时间的称量，导致所谓“交叉污染”，这会构成重要风险吗？活性碳是否有明确的批，也是值得置疑的。
更重要的问题是提高原料药的质量，不要在制剂厂再去从事这种“前处理”的工作，欧美不接受制剂生产中再采用活性碳的工艺，因为加活性碳意味着原料质量不过关，使用不过关的原料，这是GMP不允许的。再则，活性碳不溶解，这给设备及管路清洁带来了麻烦，活性碳当然可以吸附某些产品，然后在其它品种生产中再释放出来，因此，制药业应当将提高原料药质量放在首位。
461、冻干粉针车间，C级区称碳柜不单独设置，和原辅料称量单元在一起称量，可以吗？（TZ-52）
答：请参见第120题的说明。现多数企业采用单独设置的方法，如不单独设置，不见得有多大的风险，因为称量间应设工艺除尘（抽风过滤）。
462、纯蒸汽消毒分配管路能否同纯化水、注射用水循环管路并用。如果不能，纯蒸汽消毒分配管是否要定期清洗消毒，在对纯化水、注射用水以及其他储罐消毒之前是否要对自身管路先消毒？（TZ-101）
答：纯蒸汽是往一个或几个方向流的，不存在循环问题。纯化水系统不需要灭菌，一般巴氏消毒即可；注射用水系统可采用纯蒸汽灭菌。非最终灭菌的贮罐要用纯蒸汽做SIP。在开始灭菌时，总有一些冷凝水，它们通常会与部分冷的空气一起从疏水器排出系统。不需要单独对纯蒸汽管路自身先灭菌。
463、动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求，GB中最少采样点数目动态、静态如何区别？（FL1-11）
答：静态确定级别时，按14644-1标准，但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。换言之，环境监测计划的制订，要执行风险管理的原则。
464、关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。
尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少？例如检测速率有2.83L/分，28.3L/分。
法规标准：A级≥0.5um时，小于3520，≥5um时，小于20。当采用2.83 L/min时，当采用平均计数时，小粒子应该出现的最大值（警戒线）3520*2.83/1000=9.97大概就是10个每分钟，大粒子就是20*2.83/1000=0.0566个每分钟，也就是说大粒子1个都不能出现，这样貌似很难达到。当采用累积计数时，有可能某一分钟出现3000个，以后再未出现，这算不算合格呢？还有就是累积时需要353分钟，那我生产只有4小时，也就是说1个m³都没有采集到，这合适吗？
当采用28.3 L/min，同样的问题。应该说采用28.3L的数据更有说服力，为什么不用28.3L的呢？（FL1-10）
答：在确定级别时，通常采用大流量的取样仪，例如50L/分或100L/分的，以缩短取样时间。在日常生产运行中，则可采用28.3L/分，很多个小采样量的测试结果，在总体上，也同样能说明环境的受控状态。另请注意，据欧盟标准的起草人员介绍，欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏，立足点不在生产环境（参见：International Pharmaceutical Quality 2009 二月）；在cGMP中，FDA并没有大微粒的测试要求，他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。可见，欧美的标准是求大同，存小异。
通常，警戒限以正常监测数据为基础，并赋予一定的安全系数，由企业自己确定；纠偏限度可设为警戒限的2倍，但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法（Cut-off Value Approach）来设置（取100个连续测试的数据为基础，以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度）。
465、新版GMP附录Ⅰ中规定对环境监控时，沉降菌项目对A级区要求至少取样点数为14个，那么灌封机层流下至少取样点数为多少？隧道烘箱内取样点数为多少？（FL1-11）
答：问题的前一部分可能有误解，附录一中没有14个取样点[1]的规定。沉降菌测试法的标准是GB T 16294-2010。另应注意，取样操作不得干扰正常生产（带来额外风险），灌封机单向流下，在生产运行时不会放那么多平碟测试。
厂房确认中确定级别时，按14644-1要求处理，日常生产需企业根据自己的实际情况制订环境监测计划，参见USP《1116》章。
隧道烘箱关键问题是高效过滤器的完整性及检漏符合要求，风速符合要求，这些项目的测试均应在OQ及PQ中完成，生产运行时不作测试。
466、除菌过滤器重复使用次数的验证？(FL1-75(五)
答：不建议液体除菌过滤器多次使用，按我国规范及WHO的要求：过滤器只能在一个工作日内使用。由于国际上不建议多次使用，国外难找到适当的验证项目、方法及合格标准。过滤后，总会有产品或副产物吸附、残留、长菌等问题，尤其需要注意的是，过滤器经清洗后，往往会灭菌，而过滤器灭菌的Fo很高，通常达30-40，这可能造成产品降解，产生有毒副产物等问题，因此，多次使用时，应考察微生物、残留及副产物。
467、B级更衣问题：C更衣→C走廊→进B级更衣，在C级更衣穿C级洁净服还是穿B级内衣？（FL-24）
答：通常的做法：脱衣→更鞋跨越→人员穿有内衣（俗称“无菌内衣”）→洗手/消毒→再穿经灭菌的无菌工作服，经气锁进入。企业有特殊情况时（例如无菌检查室仅一人进入），可以有不同的做法。
468、进入B级洁净区时，取衣服人员将已灭菌的无菌服送回内衣间、外衣间，是否违反文件规定（文件规定：退出更衣时，应从回更室退出）（FL1-30）
答：GMP规范不会对操作性细节做出规定。B级更衣主要有二种不同的设置，一种是进-出分开，另一种是原路返回。如是前者，当生产结束时，人员是从回更退出，以可避免人员再次进入时，将退出脱衣时掉落在地上的头发、肤屑等再次带入B级区。如是原路线退出的更衣室，则可采取其它措施降低污染风险，例如在再次进入前喷洒消毒。
469、模拟灌装量确定的原则，它与生产批量的相关性？例如24万瓶/批模拟灌装时间如何确定？请以工艺规程中灌装时限为12小时，批灌装实际为8小时作说明。（FL1-47）
答：这应是指无菌分装，与液体灌装有较大区别。由于所述批次量十分大，而培养基模拟涉及的问题很多，要考虑的问题不只是时间及数量，还有装量、替代品、灌装水、灌装速度等其它问题。建议参见PDA第22号技术报告（2011年修订版）以及第28号技术报告。
470、对于小批量产品的配制，除菌过滤采用单级过滤后用移动式密封储液罐接收，除菌过滤完后，完整性测试合格后进行分装，此种方式是否可行？（FL1-11）
答：从药液过滤去看，原则上说，应当可以，但通常在灌装前的小缓冲罐后，还设一级除菌过滤。
471、附录I中第十一条，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果，是不是只要生产就必须进行微生物动态监测？（FL1-11）
答：生产环境监测的结果，进入批记录通常局限于无菌生产-aseptic process；如是可最终灭菌的产品，最终灭菌工艺将微生物污染的风险大大降低了，可另设监测记录并应进行趋势分析。
472、过滤进入无菌区的气体介质（如氮气、压缩空气）的滤芯/过滤药液的滤芯/过滤终端洗瓶用水的滤芯，这三类的完整性测试及清洗消毒周期该依据什么原则，如何制定？（FL-75）
答：应将滤芯分为二类，气体过滤及药液（包括水）过滤。另须将过滤器用于什么产品/工艺、什么工艺阶段说清楚，因为不同工艺及不同阶段的要求不同。以冻干为例，冻干机上用的气体过滤器是随着冻干机的SIP同时完成的；除菌过滤上游的压缩空气过滤器不需要灭菌。这类气体过滤器均需定期检查完整性。
液体除菌过滤器通常在一个工作日内使用，安装后及使用后作完整性检查。如是在线监测系统，则可以监测灭菌后过滤器的完整性。
473、新版GMP附录一：第三十八条规定“无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行…”请问：A级区FFU风机是否需要连续运行？灭菌隧道烘箱内的高效送风风机是否需要连续运行？D级洗瓶区域的空调风机是否需要连续运行？最终灭菌小容量注射剂C+A区A级的沉降菌是否需要连续4小时监测？（FL1-38）
答：这个问题不能简单地说要或是不要连续运行，要看设备及设计情况，还要与设备的能力有关，例如，Libra的洗瓶及隧道灭菌器，D级区设直排风，风量与洗瓶及隧道灭菌器的排风相一致，它们是联动设定的，互相切换的，洗瓶及隧道灭菌器运行时，此联动线的排风机开，D级区设直排风则处关闭状态，反之亦然，以确保隧道灭菌器三个功能段有很稳定的气流，尤其保证高温段温度分布的均一性，换言之，不运行时，设备的风机是不运行的。
另一种形式是设值班模式，日常运行风量大一些，不洗瓶（停机）时，隧道灭菌器按值班模式运行，三个功能段的风机均连续运行。
值得需要指出的是，不要将隧道灭菌器的送风看作是简单的FFU，事实上，它由三个独立的风机级组成，有初、中及高效过滤器，只不过它取D级区的风，另外，它也设排放，且在冷却段设有表冷器。
最终灭菌小容量注射剂C+A中的A是指A级送风，不是A级区，不生产时可以停机，它不影响风量平衡。
