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帕罗西汀合成新法国内药企各种专利混战
发布时间: 2013-03-28     来源: 医药经济报
 浙江尖峰药业有限公司蒋晓萌等人的发明专利:"盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法"于2012年7月2日公开,专利号:CN102718756A。
 该发明涉及医药领域,尤其涉及盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法。盐酸帕罗西汀化合物具有特点的结构式;该发明采用工业化生产的氯甲酸乙酯为脱甲基试剂,该试剂稳定性好,脱甲基反应生产条件温和,总收率高(约75%),产品符合2010版药典要求,适合工业化生产。
 海南美大制药有限公司廖爱国的发明专利:"一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法"于2011年12月21日公开,专利号:CN102285973A。
 该发明涉及一种纯度大于99.5%的具有如下结构式的盐酸帕罗西汀化合物,还涉及一种盐酸帕罗西汀化合物的制法,包括如下步骤:1.将原料盐酸帕罗西汀溶解于适量的甲醇中,抽滤,舍弃固体杂质,获得含盐酸帕罗西汀的甲醇溶液;2.将上述盐酸帕罗西汀的甲醇溶液进行柱层析上样,收集盐酸帕罗西汀洗脱部位,减压浓缩,获得盐酸帕罗西汀甲醇溶液;3.在不高于80℃的温度下,在盐酸帕罗西汀甲醇溶液中加入0.001~0.1M的稀盐酸水溶液,调节pH值介于4~6之间,并梯度降低温度,进行重结晶,获得提纯的盐酸帕罗西汀化合物。
 该发明的盐酸帕罗西汀纯度较高,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,其制法适合于工业化大生产。
 南京工业大学胡?等人的发明专利:"一种离子液体中酶拆分制备帕罗西汀中间体的方法"于2011年2月16日公开,专利号:CN101974604A。
 该发明属于生物催化技术领域,公开了一种离子液体中酶拆分制备帕罗西汀中间体的方法。该发明以离子液体为反应介质,利用脂肪酶催化底物外消旋4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶(Ⅱ)与酰基供体的转酯化反应,制备(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶。本发明提供的制备方法反应条件温和,操作简单,转化率高,光学纯度最高可达98%,并且酶可重复利用,对环境污染小。
 (3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶是制备抗抑郁药帕罗西汀的关键中间体,该发明为帕罗西汀的制备提供了一条可行的途径。
 浙江九洲药业股份有限公司沈文和等人的发明专利:"一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法"于2011年2月16日公开,专利号:CN101974579A。
 该发明一种离子液体中酶促选择性水解制备帕罗西汀中间体的方法,涉及一种基于生物酶催化制备手性药物中间体的方法,尤其是一种生物催化法制备(4R,5S)-5-甲酸乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2,6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)的方法。所述的方法以4-(4-氟苯基)-1-R-2,6-二氧哌啶-3,5-二甲酸二乙酯(Ⅱ)为原料,在含有助溶剂的缓冲液体系中以生物酶为催化剂,15-60℃,摇床转速在100~250rpm条件下制备(4R,5S)-5-甲酰乙酯-4-(4-氟苯基)-1-R-2,6-二氧哌啶-3-羧酸(Ⅰ)。
 该发明提供的制备方法反应条件温和,转化率最高可达98%,纯度最高可达96%,并且原子利用度高,符合绿色化学的要求,生产成本大大下降。式(Ⅰ)化合物可通过脱羧、还原等步骤得到帕罗西汀重要中间体(3R,4S)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-R-哌啶(Ⅲ)。
 北京万全阳光医学技术有限公司的焦育红等人的发明专利:"一种盐酸帕罗西汀及其中间体的制备方法"于2009年10月21日公开,专利号:CN101560207。

        该发明涉及制备抗各种抑郁症药物盐酸帕罗西汀的重要中间体,即化合物(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3′,4′-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶的适合工业化生产的制备方法,以及盐酸帕罗西汀适合工业化的精制方法。

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