说明：

   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
    2、阅读范例：
    对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
     A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
     B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
     C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
    3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

    5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。

无菌药品部分

（三）其他（QT）

391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计？如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）
   答：题目太大，只能原则回答。管路安装国外有成熟的标准，即ASME和BPE标准，请参见标准。特别难清洗产品管路的设置，要考虑分段，可拆洗的要求。
392. 组合式净化空调机组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）？净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）
   答：这要看机组的设计，哪些区域采用了独立系统，这些系统如何控制，用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽。
   HVAC消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境，即高效过滤器后的部分，不是风管，风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可。
393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点？（QT）
   答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分，这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧。
394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气，造成B级区气流组织混乱，如何解决？（QT）
   答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式，也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区，是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作而的下游一侧；如A级取FFU的形式，应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管，取风口低于操作面，减少取风对产品暴露区的可能风险。
395. D级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒。请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中，是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）
   答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别，动态时，微粒不要求测试，其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中，对高的级别区，如企业一定想用生物指示剂，通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了。许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指示剂（因为生物指示剂的数量很高，实际生产区污染并不严重），其环境测试结果达到规范规定的级别的要求即可。在D级区，多数情况下臭氧消毒也是多余的。
396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗？（QT）
   答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，当你作假时，你的作假过程就自动记录下来了。此外，程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书，设计功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试。白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例，并进行结构或逻辑驱动的测试。还应在正常生产环境下，确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定，测试应重复三次以上。
397. D级洁净区：高效过滤器检漏的方法？所用到的检测仪器？（QT）
   答：参照标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》；GB/T25915-3:2010 洁净室及相关受控环境检测部分；GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》
   所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H，气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。
398. A级区在设计时是否应为下侧回风，冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述。（QT）
   答：A级区在设计时应取下侧回风的提法是对的。如是B级区，采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度。要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作。这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估，只看文字是不够的。
399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）？（QT）
   答：可采用比较法，例如，将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果，进行统计分析。

400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤，电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）
   答：通常要装高效过滤器，相当于捕尘装置，防止活性物污染外部环境，通常设定压差控制，正常运行时，不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效，这要看它的设计形式，并用数据来说话。细胞毒性药物，应在负压区生产，但操作区对外界大气又是正压，设计细节，请与设计院讨论。
401. A、B级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)
   答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。
402. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)
   答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。
403. HVAC、水系统的验证，一般多长时间为一个周期，依据是什么？如空气净化系统验证时一个周期定为7天，那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可？(QT)
   答：水系统的初始验证，通常是3周，以后持续一年，考察季节变化对系统的影响。HVAC没有时间的规定，也不要求所有监测项目在一天内完成。季节的影响（冷量的计算、湿度条件），应在设计中考虑，并在年度回顾总结中进行评估及讨论。
404. 水系统验证采用回顾性验证方式，按2010版GMP是否可行？(QT)
   答：水系统投入正常运行以后，如无重大变更，可采用回顾性验证方式进行再验证。
405. 已存的厂房、设备、仪器是否仍然需做URS？如需要该如何做？(QT)
   答：只有新项目或改造项目，才需要编写URS，早已投入正常运行的厂房、设备、仪器没有必要再做URS了，需要做的是必要的趋势分析。
406. 中间产品储存周期中，储存条件是否要同生产时一致，即温湿度压差等条件是否应一致保持？空调系统是否需要一直开启？(QT)
   答：这种提法不太明确，因为许多注射剂，有“中间产品”，那是药液，无意储存，而是要尽快制成成品，外部条件一样，但加工的温度可能完全与外部的HVAC温度无关。又如冻干产品，冷冻时达到负50℃，与生产环境的温度完全不一致。
   如是非无菌产品，大多是同生产条件一致，请根据产品实际情况作风险分析。
407. 我公司原有非无菌产品烧伤软膏，现改为无菌产品，请问用何种工艺进行无菌生产？(QT)
   答：工艺条件应是在注册文件中列出的，因如何实现无菌的手段没有介绍，不好评估，建议咨询主管部门。
408. 滴眼剂作为无菌制剂的新成员，臭氧无菌方法是否可以运用于滴眼剂瓶、瓶塞和瓶盖的灭菌生产。2010版GMP对此是否有新的要求？(QT)
   答：国内汽化过氧化氢及臭氧的方法正在取得进展。法规不规定技术手段。目前国家局倡导BFS+汽化过氧化氢的方式，然而，投资与药价不相平衡，也不是GMP能解决的问题。
409. 98版GMP认证的滴眼剂，其配料系统，洗、灌等设备是否符合2010版滴眼剂GMP认证的要求？(QT)
   答：98的要求与现行要求不同。配制系统基本可用，平面布局需作适当调整，这里不便详细阐述。
410. 产品的追溯性问题。每个产品是否要追溯得到产品的无菌柜次，如果最小市售包装是箱而非单个产品，是否追溯到箱即可？（QT）
   答：题目不是很具体、明确。如环氧乙烷灭菌，可能以箱为装载单元。如是SVP或LVP，产品销售以箱为单位，但箱上是有批号的，此批号应能追溯到灭菌柜次，这应在质量系统的设计中考虑。
411. 如果使用的物料均为晶体无机盐或液体物料，日常操作时无肉眼可见粉尘扬起，称量间是否一定要有捕尘装置？（QT）
   答：这种提法属特殊情况，可在称量操作时测试，看是否有液珠，结晶细分，凭测试数据作出决定。现称量间通常均设工艺除尘装置，以降低交叉的风险。
412. 对洁净间的湿度、温度有无要求连续监控？每日记录一次是否可行？（QT）
   答：质量是设计出来的，HVAC的设计，考虑了地区及季节的影响，因此，对洁净区环境而言，没有湿度、温度连续监控的要求。如你的工艺很特殊需要时，可在URS中列出。
413. 是否有必要对经审核批准和定期再审核的供应商（尤其是统一集团内部供应商）提供的物料每批全检？是否可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检？（QT）
   答：首先要区分物料对产品质量的影响，进行风险评估。有些物料，如包装材料、试剂、某些辅料，企业不可能，也不必要全检。一般说来，如是主药，同一集团公司的供货商，可不作全检，但要做鉴别试验。对外部的供货商，可以基于风险分析的结果不定期的全检来替代每批的全检。
414. 对于250ml玻璃输液瓶使用水溶式灭菌柜时，由于玻璃瓶具良好的密封性，且胶塞密封性通过挑战性验证，此时关注灭菌喷淋水质的重要性，如何解释？（QT）
   答：在实际生产中，总会出现破损，玻瓶也可能有小的裂纹，验证试验不能保证每批产品的情况都处于完全相同的条件。因此，喷淋水不宜无限长期使用。具体时限，可由企业自己通过风险管理确定。
415. 玻瓶安瓿（2ml）注射剂，水浴灭菌时，如何做热穿透（穿刺）监控？（QT）
   答：玻瓶小容量（2ml）的热热穿透试验，可采用同一规格的西林瓶替代，解决穿刺问题。由于腔室的温度条件是稳定的，西林瓶的升温及降温曲线可能有些滞后，但曲线是总体向后移动，对Fo的影响不大（见题125）。
416. 在不需要纯化水时，制备系统要求自循环吗？进入RO膜的水，需要恒温吗？药典或法规有无要求？(QT)
   答：优良的设计确实是采用了这种自循环的方式。药典或法规不可能对进RO膜的水做出规定，但要注意，当温度过低时，产水率下降。这类技术性问题应与设计单位讨论，列入企业的URS。
417. 冻干粉针车间改造时遇到问题：冻干机为老式冻干机，没有大小门设计，无法改造成自动进出料，计划采用半身服+隔离系统+手套箱的方法生产。请问半身服在使用时要注意什么？有哪些风险？
   答：半身服+隔离系统+手套箱系统比较复杂，操作不太方便，产量低，可能不太适合你的大开门老式冻干机，建议你采用单向流车；如采用半身服+隔离系统+手套箱系统，与重新购买新的冻干机的方案相比，可能购新冻干机更好些，总的建议：要作可行性调查，按质量风险管理的要求，调查后再做决定。（QT）
418. 针对冻干车间无菌转移有什么好的建议？（QT）
   答：请见我国规范附录第七十一条，WHO第89条。要特别注意灭菌后卸载时的温度，不要因已灭菌品与B级环境温差大而导致污染.
419. 高效过滤器检漏的问题：5B气溶胶发生器在单向流HGPA（如：超净工作台）检漏时，上游浓度不易建基准，请问：原因是什么？应选用4B的气溶胶发生器？4B与5B的气溶胶发生器用途有何不同？(QT)
   答：所述的问题实际是仪器的适用范围。不同的仪器有不同的适用范围，有的只适用于产品出厂检漏（完整性，小风量）；有的适用于安装后的大面积测试（风量要大得多）。从问题看，是采购仪器时，不了解要求和适用范围，也没有适当的URS。建议与将自己的测试条件和要求明确告诉供货商，商量后再采购。
420. 灭菌柜中冷凝水和不凝气体如何排除？(QT)
   答：冷凝水是通过疏水器排放的，在排放过程中，不凝气体会随着部分蒸汽一同排出。要注意的是有适当的管路及适当规格的疏水器，管路有一定的倾斜度，且走蒸汽的管径要大，而走冷凝水的管径可小一些。参见PDA 技术报告4801。

（非无菌药品部分，待续）