说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
   2、阅读范例：
   对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：
    A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
    C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
   3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
   4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

   5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。 

无菌药品部分

（二）附录（FL）
171. 大容量注射剂药液配制后的过滤，是否必须采用0.22um的过滤器？（FL1）
   答：与无菌生产（aseptic processing）不同，所有大容量注射剂，均应是最终灭菌产品，过滤药液的目的是降低生物负荷的水平，因此，可采用0.45um，也可采用0.22um的过滤器过滤药液，产品的无菌保证要求是通过灭菌（而不是过滤）实现的。
172. 无菌药品生产中，人员更衣室，是否必须采用进出分开的原则？（FL-30）
   答：更衣室的设定也考虑了风险，对无菌生产的B+A区而言，有条件时，尽可能采用进出分开设置的办法。新建企业基本都采用了这种方式，这样设置的优点在于人员出B+A区脱衣时，他们会脱落头发、皮肤屑等，再次进入无菌操作区时，又重新更已灭菌的无菌衣，但不会将自己的脱落物再带入无菌区，由此降低了污染的风险，换言之，进、出道分开为降低风险提供了有利条件。（参见：规范附录30条….必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置），可见，我国规范附录并没有排除进出由同一更衣系统（不分开）的做法。
   可最终灭菌的产品，无进出分开设置的要求。
173. 滴眼剂瓶有无经济，可行性高联动灭菌方法？（FL1）
   答：滴眼剂无菌要求按照无菌制剂要求，除吹-灌-封线以外，目前没有听说有合适的连续灭菌设备，批次灭菌方式的设备有环氧乙烷灭菌，汽化过氧化氢灭菌。
174. 小容量注射剂灌封后，由Ｂ级向一般区，是否需Ｂ级缓冲？（FL1）
   答：不需要设单独的送风缓冲夹道，通常可设简单局部“A级保护”，以有利于隧道灭菌柜压差的控制。
175. 小容量注射液联动线验证，是否任何规格安瓿都要做？（FL1）
   答：规格不同，模具不同，运行速度不同，原则上均应分别验证。　
176. 冻干产品的西林瓶清洗机可否采用纯化水？（FL1）
   答：前道可采用纯化水，但最后一道必须是注射用水。建议全部采用注射用水清洗，最后一道为新鲜注射用水，前二道洗清可用经过滤的回用水，因为温度高时，清洗效果会更好些。
177. 对百级层流的保护可否用风帘？A级区下有人员操作的情况下如何进行有效控制？无菌区是否需要将A级区与B级背景有效隔开，以保证百级层流风向？（FL-1-9）
   答：1、除生物安全柜以外，通常不可以，因为国内外尚无这样的技术手段，用于实际生产。
   2、人员有时进A区是不可避免的，这是国内的装备情况决定的，对策：强化对人员的培训，另要看气流方向，有无明显导致污染产品的风险（FL-1-33条）
   3、用垂帘就是进步了，现还有人员不理解，将高效送风视作单向流，98版一直就是这样掌握的。
178. 对在线粒子监测装置有哪些要求？（FL-1-10）
   答：指示对被保护品的有效保护，但不得干扰操作。
179. 隔离手套系统检漏试验怎么做？（FL1-16）
   答：有专门技术，可以查阅隔离操作器的说明书。
180. C级区的主要操作间（如：灌装间）可否设置地漏？（FL1-29）
   答：完全可以，而且必不可少，否则你的SIP及CIP如何做？况且你还要对地面进行清洁。
181. 可最终灭菌的水针、大输液车间做工艺验证是否需要做培养基模拟灌装试验？“培养基灌装的数量应当足以保证评价的有效性”，多少数量为宜，冻干粉针车间现生产批量为46000支/批，培养基验证的批量应订为多少？（FL1-47）
   答：1、可灭菌产品不需要做培养基模拟灌装。
   2、通常要考虑批次量，批次量小了，全部不得长菌；超过了，则一般应接近批次量，或可低一些，不要求一定是全批次量，这还是要看系统和以前的做的结果来定。
182. 培养基模拟灌装中，“应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响”，这一点如何做到？（FL1-48）
   答：培养基模拟灌装中使用了大量的培养基，在模拟试验结束后，要做好设备的（配制罐、管路、灌装用具等）清洁，防止残留，因为残留将促进微生物的生长；
此外，当你多取了环境的微生物样品（表面样），如培养基处理得不干净，成了长菌的良好条件，这种事就应避免。
183. “应当根据所灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控”，生产过程中是否需要监控，还是做工艺验证即可？（FL1-58）
   答：这是日常监控的内容，也是灭菌基本理论的基础内容，不做是不合理的，不监测灭菌前的微生物污染水平，不知道它的耐热性，就难判断灭菌Fo将微生物下降了多少个对数单位，因此，验证与监控二者缺一不可。参见2003年的药品生产验证指南第三章。
184. 在无菌生产中，工器具的灭菌可否采用流通蒸汽？（FL-61）
   答：原则上说，接触产品的不可以，而不接触产品的小车，用消毒剂就可以了。一句话，视风险而定。
185. 所有灭菌的工器具都需要进行包扎吗？如：配制桶、管道等。（FL1-61）
   答：一般均需包轧，主要是因为灭菌后，通常有一个B级的工艺走廊，包轧是避免污染的措施。按WHO的要求，可用专门设计的既能排空气和冷凝水，又能进蒸汽的不锈钢容器。
186. “应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。” 小容量注射剂的冷却水循环利用时是否要经过处理？（FL1-71（四）
   答：小容量注射剂的冷却水虽然不要求无菌，但应有适当控制，例如达到以纯化水的微生物标准。循环利用应从化学（如因过多的产品破损）和微生物角度上去作风险评估。
187. 在对工器具进行灭菌时是否需要验证其装载方式？（FL1-71（二）
   答：当然，这是灭菌程序中必须规定的内容。
188. “同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。” 过滤器验证都需做哪些具体项目，此处的时限如何理解（是每批还是每班）？（FL1-75）
   答：通常可以每班，甚至每天，当然也要根据风险评估来定。
189. 冻干粉针的轧盖室（A/C）与缓冲室(C级)、走廊（C级）这三个房间压差如何设计？(FL1-13)
   答：轧盖间（A/C）保持相对负压，现有专门的轧盖机，设单独的抽风；轧盖间稍有负压即可（走廊稍有正压）。同一C级区内，不需要设压差表。因冻干加胶塞是在冻干机中完成，此区域为分开的B+A区，而轧盖在C区，且有相对负压。轧盖过程中产生的非活性微粒不会对产品产生风险。
190. 如何将灭菌监控探头至于冷点，而不影响操作？一套监控探头、一套记录采用双芯探头是否合适？(FL1-71(一)
   答：先要做热分布，然后做热穿透试验才能定，监测探头的数量及分布，要根据灭菌柜的结构、运行方式、装载情况以及调试的结果，才能考虑监控探头及记录探头的位置及数量。现灭菌柜的形式比较多，蒸汽灭菌柜冷凝水的排放口通常是冷点，其它形式的灭菌柜，要根据具体情况来定，有的灭菌柜是没有明确的冷点的，例如过热水旋转灭菌柜，产品中找不到冷点。所提问题不够具体，建议参阅PDA技术报告 TR 01及TR4801.
191. 层流车是否按相应洁净级别进行监控？（FL1）
   答：首先要验证，在日常运行中，还需要适当监控。

192. 在线监测如悬浮粒子监控除了分装过程，其他如准备、清场过程是否也要监控？（FL1-11）
   答：生产操作时要监控，准备时可能需要，但清场时完全不需要，因为生产已结束，没有产品的风险可谈。
193. 车间洁净级别变化，如对B+A级作了调整要进行验证，作为首次验证还是作再验证处理？（FL1-9）
   答：如洁净区的HVAC送、回风作了调整，或局部A区大小作了调整等。要根据调整的情况制订验证方案进行验证，是否与初始验证相同，则要看调整的具体情况，不宜含糊地提是否属再验证处理。
194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）
   答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。
灭菌程序Fo大于8的产品，属最终灭菌产品，一般可在C+A实现灌装，并完成密封，如有轧盖操作，轧盖不需要A级送风。由于C级对灭菌区保持比较高的压差，从C级区往灭菌柜的传输带不再需要设A级送风保护。如不是传输带的方式。物料传送可取物料气锁的形式。
   对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在B+A灌装，但轧盖则可在C+A或D+A完成，此时，传送带均有A级送风保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出B级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行并有利于防止倒瓶。
195. 水针配药系统，如果使用在线称量（在线称重），如何定容（确定配制量或配制体积）？（FL1）
   答：首先须对称重系统进行校准，然后通过验证，每个品种均应做比重的测试，以使产品符合注册批准的要求。经验证确定相关参数（温度、总体积等）后，不一定每批设药液比重测试/或含量测试的中间控制项目，以决定最终定容的加水量。这还要看企业的实际工艺情况来定。
196. 无菌制剂的液体过滤的相容性及微生物挑战可否在第三方做，对第三方的要求是什么？国内哪家机构有资质？国外（如颇尔、密理博）可以吗？（FL1）
   答：相容性试验应在研发阶段完成，由于历史原因而没有做过此试验的，应设法补做。微生物挑战试验，可委托颇尔、密理博等公司作。如是产品相同，或有现成资料，由这些公司供货时，他们所提供的相应证明，即可予以认可。
197. 对于软包装的大容量注射剂灭菌所用蒸汽，如果不选用纯蒸汽，除了考虑锅炉的添加剂和产品的密封完整性外，还需考虑哪些因素？（FL1）
   答：为了减少蒸汽及其冷凝水对碳钢管路的腐蚀，工业蒸汽的冷凝水是碱性的，pH约在9.5~10.5。灭菌过程中，软包装膜聚合物分子之间的间距有可能比常温下增大近千倍，因此尽管容器是密封的，仍应在研发阶段考察工业蒸汽添加物对产品的影响。通常软包装不采用工业蒸汽灭菌。如采取过热水灭菌，则水可以用软水或纯化水，蒸汽走换热器的夹套，蒸汽质量对产品不构成风险。
198. 目前的软包装大容量注射剂有无有效的在线检漏方法？（FL1）
   答：国内尚没有适当的在线监测仪器。
199. 任何设备均需用机油进行润滑，对于存放在B级区的设备如何进行润滑？润滑的机油如何进行灭菌？（FL1）
   答：与产品直接接触的设备需要灭菌，例如注射用水的泵，是以注射用水作为润滑剂的，不需要其它润滑油；许多带下搅拌的配液罐，也不加润滑剂，设计加工好的磁力搅拌器，在运行过程中，转子与定子之间几乎是没有接触的。
   所提问题没有指明什么设备，原则上，我们应避免质量风险管理的误区，即将风险理想化，将零风险作为生产运行的实际目标。在PDA TR54号报告（药品及生产制品生产的风险管理）中，有一个定义，称之为“合理接受限”，需要兼顾风险可接受的水平及经济的可行性。英文为ALARP，即As Low As Reasonably Practicable ，含义是合理降低风险，措施切合实际。如果设备与产品完全不接触，那么，就没有必要考虑润滑剂的“无菌特性”和所谓灭菌的问题。
200. 无菌检验时，是否需要动态监测浮游菌？（FL1）
   答：规范对此不作呆板的规定，检验与生产运行情况有所区别，原则上讲，测试不得干扰操作。为了监控无菌检查的环境状况，可采用动态测试法，但不一定是每次试验均要同时测试浮游菌，沉降菌、表面微生物等。企业应制订环境监测计划，保证无菌检查的环境受控。参见PDA 技术报告TR1301-《环境监测基础》