最近十年中的大多数时间里,波士顿的一个研究人员团队,热情高涨地挖掘和重新掩埋泥土。这是获得未开发新抗生素资源的一部分——据估计99%环境中的微生物难以在实验室中培养。现在,该团队的技术已取得了一个很有前途的结果:一种此前未知的细菌,产生了一种具有扑灭感染能力的化合物。更重要的是,该团队今天在一份报告中声称,这种化合物不大可能产生耐药性问题。对这种说法已经有一些人持怀疑态度,但如果通过临床试验,它将会是医治几种越来越难治的感染所迫切需要的一种武器。
事实证明,许多现有的抗生素,包括青霉素,通过培养鉴定的自然出现的微生物——它们往往彼此试图用化学武器杀死对方。但是,会在实验室中生长的新微生物资源大部分已得到开发。2002年,波士顿东北大学的微生物学家金•刘易斯(Kim Lewis)和他的同事微生物生态学家斯拉瓦•爱泼斯坦(Slava Epstein)描述了一种诱使细菌生长的新技术:把土壤样本放进用渗透膜包围成的小室中,然后,再把这些精巧的装置放回到地上。局限于小室中的菌株会形成菌落——该团队觉得,这可能部分地是由邻近微生物产生的生长因子穿过渗透膜促成的。然后,把由此得到的“驯化”菌落从小室里移出来,有时这些菌落会更容易地把培养皿作为自己的家。
创业公司诺沃生物制药(NovoBiotic Pharmaceuticals)领导研究和开发的微生物学家洛希•林(Losee Ling),在挖掘出的大量后院土壤中,用该方法的一个版本,研究人员们分离和培养出新细菌菌落,并把他们的方法实现了商业化。为了测试这些土壤微生物的抗菌性能,该团队把这些微生物中的每一种,在实验室培养皿中与引起皮肤和呼吸道严重感染的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)决斗。然后,他们分离和测试了总数达1万种的单个化合物,由这种细菌产生的化合物最有效地杀灭了MRSA。
分离自缅因州一块草地中的一种细菌所产生的一种化合物,具有杀死其他很多种细菌包括许多人类病原体的强大能力。此外,这些病原体未能产生对这种化合物的耐药性:它们没有产生对这种化合物攻击的耐受性而全都死亡。(耐药性通常是一小部分微生物由于突变而产生的,它们因此逃过了抗生素的杀灭,并进而大量增殖。)刘易斯最初把总杀灭力看作令人气馁的标记——“另一种令人厌烦消毒药”的标记。(消毒药,毕竟是一种强大的抗生素,但它是有点太过有效地杀死了任何周围的细胞。)然而,事实证明,该团队命名的泰克索贝克丁(teixobactin)这种新化合物,在培养皿中对人类细胞是没有毒性的。
该团队在《自然》网刊上报告,事实证明,泰克索贝克丁具有优秀抗生素的其他素质。刘易斯说,它对实验室培养皿中细菌生长的影响力超过万古霉素100倍,万古霉素是长期以来治疗顽固性MRSA的依赖药物。感染MRSA的小鼠,注射比万古霉素较低剂量的泰克索贝克丁,结果感染小鼠获得了100%存活。
这种化合物不具有抗革兰氏阴性细菌的效力,医院里日益担心着革兰氏阴性菌对现有药物耐药性的增加。但作者们认为,这种化合物对人们与MRSA、结核杆菌和罕见而可恶的肠球菌菌株感染的斗争,可能是有巨大价值的,因为现在可用的药物对它们没有作用。
俄克拉荷马大学诺曼校区研究细菌如何变得对抗生素敏感的生化学家海伦•塞格斯达埃(Helen Zgurskaya)认为,在等待发现土壤中其他有前途抗生素时,这些结果给我们提供了希望。她说:“这项研究证明,那些未能培养的细菌…存在着新的以前没有认识到的具有生物学活性的化合物。”“我们现在已有原理的证明,我希望有更多的人将会循着这条道路前进。”
但是,泰克索贝克丁是否会像此前许多有希望的抗生素那样,最终遇到一种与其匹配的耐药菌株?刘易斯和他的共同作者们认为,这是不可能的。德国波恩大学的合作者们发现,泰克索贝克丁是通过干预细菌用来构建它们细胞壁的两种重要脂质而起作用的。(已知其他少数化合物,包括万古霉素,也是通过类似途径发挥作用的。)作者们认为,由于它作用于许多种类细菌中高度保守的和不容易改变的两个不同的靶标,所以,细菌不可能具有抗泰克索贝克丁的演变道路。
刘易斯指出,虽然细菌最终对万古霉素产生了耐药性,但这是已用了30年的事。而且,他认为,这种化合物可能有比万古霉素更好的条件。根据该团队对土壤的筛查情况,似乎这种化合物相当地罕见,所以,刘易斯怀疑许多细菌已经进化到可产生一种破坏抗生素的酶。
加州大学旧金山校区的微生物学家迈克尔•菲斯巴赫(Michael Fischbach)说,这是一个合乎逻辑的论点。他说,但是细菌耐药性的形成有许多的途径,如果有细菌甚至产生出一种限制泰克索贝克丁活性的物质,这就可能是其“进化的出发点”。他结束道:“关于他们得到泰克索贝克丁有前途的结果,应是毫无疑问的。”但是,“我永远不会低估细菌随机应变的能力。”