10 月24 日，第十二届BiG IMPACT年会在上海张江圆满收官，这场会议以「全球视野，创新无界｜Global Vision・Innovation Transcends Borders」为核心，剖析中国生物医药状态，推动中美和产业合作交流。

在此期间，我们对哈佛大学荣休教授、LifeMine Therapeutics 首席执行官Gregory Verdine教授进行了专访，此次专访主要就“靶向不可成药靶点RAS和β-catenin以及相应的RAS(ON) 三复合体抑制剂和Helicon平台等”进行了详细的讨论。

同时，Gregory也在大会上做了“《破局难靶》：攻克难成药靶点：二十年的坚守、求索与启示”的报告并与美国国家科学院院士，北京生命科学研究所创始所长、百济神州联合创始人、BiG 理事王晓东就“坚守、抉择与创新生态的未来”进行了对谈。

01
挑战不可成药靶点

在采访中，Gregory Verdine强烈建议挑战“不可成药”靶点，随着科学技术的进步，越来越多的“不可成药”靶点有望可成药，Gregory表示有明确三维折叠的蛋白在未来十年内大概率可成药，而固有无序蛋白（statically disordered proteins）成药性更难，需要更长时间，目前缺乏好方法。

在Gregory的职业生涯里[Greg Verdine：5岁成为父亲的双手，一生都在为"不可能"造手]，曾挑战过很多“不可成药”靶点，典型的就是RAS和β-catenin，RAS自1982年起就被认为是人类癌症的驱动因素。几十年来，很多制药公司都尝试过靶向RAS，但基本都失败了。

后来，两项并行的努力终于取得了进展，其中一项由Greg主导，在哈佛大学开始，后来在Warp Drive继续，目标是靶向RAS On状态；另一项由UCSF的Kevin Shokat主导，聚焦于一种罕见的突变型RAS——KRAS G12C。结果发现，靶向G12C要容易得多。最终，Amgen的Sotorasib和Mirati/BMS的Adagrasib获得了FDA批准，靶向KRAS G12C突变。但是他们的药物进入患者体内时，它只延长了大约一个月的生命，令整个领域都很沮丧[1]。

RAS有三种亚型、不同的形式。RAS是一个开关，有“On”和“Off”两种态，“Off”态（RAS GDP）不驱动癌症；“On”态（RAS GTP）才驱动癌症，上市的两款药物靶向RAS Off态，所以导致疗效有限[2]。

Gregory主导的靶向RAS On态的工作花了更长时间，Gregory不想只靶向RAS On态，他想靶向每一种突变形式，包括野生型和三种主要突变亚型等。

Gregory等在Warp Drive开始、后来在Revolution Medicines完成的工作，带来了突变选择性抑制剂——四种突变选择性抑制剂加一种泛RAS抑制剂，如RMC-6236（daraxonrasib）。

那么，这个药物在最难的癌症中表现如何？胰腺癌和胶质母细胞瘤是最难治的两种癌症。患者确诊时疾病已经非常晚期，而且胰腺癌肿瘤本身有一层很厚的包膜，药物很难穿透。所以胰腺癌一直没有有效药物。RAS是著名的靶点，胰腺癌是著名的难治疾病，两者叠加。

奇迹般地， RMC-6236出现使患者又多了6个月、6.5个月的生存期。一个传奇般困难的靶点，当靶向On态时，获得了不可思议的获益——第一个在真正难治的癌症中显示出疗效的药物，这个结果是非常振奋人心的。

看到希望之后，人们又想进一步增加药物的疗效，比如从延长6个月生存期到延长12个月、3年甚至5年，为了达到这个目标，Revolution Medicines和其他公司做了很多努力，如Tango Therapeutics已经报道合成致死靶点PRMT5抑制剂vopimetostat与RMC-6236联合疗法让二线之后的胰腺癌（MTAP缺失、RAS突变晚期胰腺癌患者），客观缓解率（ORR）达到92%（肿瘤病灶缩小超过30%以上[3]。

关于RMC-6236，Gregory等人偶然发现该药物不仅阻断RAS On态，还把它转回RAS Off态，这是个让人兴奋的发现。基于该发现，Revolution公司设计下一代RAS靶向药物，可以增强把RAS On态转回RAS Off态能力的药物。

Gregory选择挑战的另一个“不可成药”靶点是β-catenin，与RAS的耐药速率相比，β-catenin抑制剂（FOG-001/zolucutamide）耐药发展“ remarkably slow”，而RAS OFF抑制剂耐药较快，说明领域对耐药速率决定因素理解仍不深。

β-catenin 是一个具有双重功能的蛋白质，其核心功能取决于它在细胞内的定位：在细胞膜上，它负责维持细胞间的黏附与结构完整；在细胞核内，它则作为 Wnt 信号通路的关键转录共激活因子，调控基因表达。这两种功能的失衡与多种癌症的发生密切相关。

在经典的 Wnt 信号通路中，β-catenin 是核心的效应分子。当 Wnt 信号激活时，β-catenin 在细胞质中积累并进入细胞核，与 TCF/LEF 家族转录因子结合，作为转录共激活因子启动特定靶基因的表达。这些靶基因通常参与调控细胞增殖、分化与自我更新。

β-catenin 的双重功能失调是许多癌症的标志。在约 90% 的结直肠癌中，Wnt/β-catenin 通路存在突变（如 APC 或 β-catenin 自身的突变），导致 β-catenin 异常稳定并持续入核，驱动不受控的细胞增殖；同时，细胞黏附功能的丧失则与肿瘤的侵袭和转移相关。这也是你之前关注的 β-catenin 作为治疗靶点（尽管“难以成药”）的根本原因所在。

β-catenin 被称为“不可成药”，核心原因在于其作为转录因子，缺乏可供小分子药物结合的传统疏水口袋，且其关键相互作用界面过于平坦宽阔，难以被传统小分子有效阻断。

传统小分子药物（如激酶抑制剂）通常需要靶蛋白上存在一个较深的疏水“口袋”来提供高亲和力结合位点。β-catenin 的核心功能是通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）来传递信号，其与关键伙伴（如 TCF4）的结合界面面积巨大（约 4800 Ų）且相对平坦，缺乏这样的口袋结构。此外，β-catenin 的 N 端和 C 端结构域缺乏清晰的晶体结构信息，也增加了理性药物设计的难度。

基于此，Greg等人绕开 β-catenin 缺乏传统小分子结合口袋的难题，用一种经过化学修饰的稳定 α-螺旋肽，直接阻断 β-catenin 与 TCF 转录因子的相互作用设计新颖药物FOG-001（zolucatetide），目前该药物已进入临床阶段，并在难治性肿瘤中观察到了初步应答信号（图4）[4]。

根据2026年ESMO数据，FOG-001在硬纤维瘤中展现出高剂量（≥450mg）下72.2%的32周客观缓解率和100%的疾病控制率，肿瘤呈剂量依赖性持续缩小，且疗效不受既往GSI耐药影响；同时安全性良好，无患者因不良事件停药，无卵巢毒性，具备优于现有疗法的“同类最佳”潜力。

02
挑战“不可成药”靶点平台（一）
RAS(ON) 三复合体抑制剂平台

RAS(ON) 三复合体抑制剂平台是 由 Warp Drive 研发、后被 Revolution Medicines 收购的一项专有技术平台，其核心机制是利用“分子胶”原理，通过形成三元复合体来空间阻断 RAS 信号传导，从而靶向传统上“不可成药”的 RAS 活性态（GTP 结合态）。

该平台设计的分子并非直接结合 RAS 蛋白本身，而是采用了一种“诱导接近”的策略，包括：

1.招募伴侣蛋白：小分子药物首先与细胞内丰富的伴侣蛋白亲环素 A (CypA) 非共价结合，形成药物-CypA 二元复合物。

2.靶向活性态 RAS：该二元复合物随后特异性识别并结合处于活性 GTP 结合状态（RAS(ON)） 的 RAS 蛋白。

3.空间阻断信号：最终形成的“药物-CypA-RAS”三元复合体在空间上物理阻断了 RAS 与其下游效应蛋白（如 RAF）的结合，从而抑制 RAS 信号通路。

基于该平台，Revolution Medicines 已开发出一系列口服 RAS(ON) 抑制剂，包括RMC-6236 (Daraxonrasib)、RAS(ON) G12C 选择性抑制剂RMC-6291 (Elironrasib)、RAS(ON) G12D 选择性抑制剂Zoldonrasib (RMC-9805)和RAS(ON) G12V 选择性抑制剂RMC-5127等。

如上所述，RMC-6236 是一种新型口服、非共价、RASMULTI(ON) 抑制剂，对经典 RAS 亚型的突变型和野生型变体的活性 GTP 结合（ON）状态具有选择性[5]。

RMC-6236于 2026年8月26日 获得FDA批准上市，该批准基于III期RASolute-302研究的阳性结果，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗后疾病进展的转移性胰腺腺癌成人患者。

03
挑战“不可成药”靶点平台（二）
Helicon平台

Helicon 平台最初是由Gregory实验室在哈佛大学研发的一项专有技术平台，Gregory实验室在哈佛发明了数百种订书肽（staples），随后Gregory在 FogPharma 将该技术付诸实践，用于靶向 β-catenin，2024年10月，FogPharma 正式宣布更名为 Parabilis Medicines。

Helicon 平台核心产物是稳定化、细胞穿透性 α-螺旋肽（Helicons），旨在攻克传统小分子和抗体难以触及的“不可成药”靶点，尤其是细胞内具有平坦蛋白相互作用界面的靶点。

Helicons之所以特殊，是因为它们遵循的规则既不同于小分子，也不同于非螺旋肽，尤其是在细胞穿透方面（但不仅限于此）。即使携带数量惊人的官能团（例如15个酰胺键外加3个负电荷），Helicons仍能稳健地进入细胞，而同样的官能团若换作其他模态的分子，通常根本不可能穿透细胞膜。

Gregory认为传统小分子像“插头插插座”只覆盖小面积，约90%人类蛋白因缺乏这种口袋而被称为“不可成药”，而蛋白-蛋白识别靠大量分散的小接触、需要能覆盖大表面的药物；α螺旋可像蛋白一样覆盖大表面，且膜蛋白跨膜段几乎都是α螺旋，因此利于穿膜，但短肽（如15个氨基酸）像“软面条”，不稳定、不形成螺旋、难穿膜，解决方案是用化学订书钉（staple）把肽锁定成刚性α螺旋，即stapled α-helical peptide，命名为helicon（constrained α-helical peptide），它介于小分子和蛋白之间，结合较大平面patch并兼具两者特性；其挑战在于细胞穿透、稳定性、水溶性与选择性需同时满足，尤其水溶性与穿膜性相反需平衡，而AI可用于大量合成stapled peptides并筛选溶解度、稳定性、穿膜性，训练基础模型识别人类难以察觉的模式，加速三角定位最优解。

螺旋稳定性既由订书钉的构象约束驱动，也由订书钉氨基酸的特定化学性质驱动。最初的订书钉系统仅包含全烃链，但如今，Parabilis拥有一个包含数百种订书钉类型的内部库，涵盖极性、刚性和长度等多种特性，并通过多种化学反应形成，使我们能够引入多个订书钉并控制其位置和几何构型。

写在最后

在采访过程中，Gregory对AI制药以及中国创新药时机表达了积极的信心，Gregory认为对于想做“不可成药”靶点的人，AI将从头到尾彻底改变药物发现，但前提是必须改变做药的方式，而非简单“撒点AI”。

AI的核心价值在于快速获得“工具分子”去验证人类遗传学产生的大量靶点假设，并在设计分子胶、患者招募和数据解释中发挥作用；可编程性是关键——抗体因有通用支架而可被AI有效训练，AI压缩了化学空间。总之，必须改变发现药物的方式、改变药物是什么，以达到可编程性，从而更有效地利用AI攻克难靶点。

Gregory认为，中国已具备做真正创新药的时机：生态中已有像王晓东这样有成功履历、能建立投资者信心的“可被投资”的人，愿意承担更大风险换取更大回报，科学上的拼图都在，障碍在于人们是否决定去做。当前核心短板是学术界与产业界之间流动性不足、连接不如美国紧密，但生态演化需要时间——正如波士顿Kendall Square从只有一家Biogen发展到吸引大药企入驻，强公司会繁殖创业者，中国同样需要时间让所有人连接起来。

参考文献
1.A Head-to-Head Battle for RAS Supremacy: Comparing RAS(ON) vs. RAS(OFF) State Inhibitors, BenchChem Technical Support Team. Date: April 2026
2.Daniel Zeitouni, Yuliya Pylayeva-Gupta, Channing J. Der * and Kirsten L. Bryant, KRAS Mutant Pancreatic Cancer: No Lone Path to an Effective Treatment, Cancers 2016, 8, 45; doi:10.3390/cancers8040045
3.Tango Therapeutics: Vopimetostat and RAS(ON) combination data
4.Parabilis medicine: Zolucatetide in Desmoid Tumors: Updated Phase 1/2 Clinical Data and FDA Discussions Support Our Planned Advancement to Phase 3 Registrational Study
5.AACR：Preliminary Safety and Pharmacokinetic Profiles of RMC-6236, a First-in-Class, RAS-Selective, Tri-Complex RASMULTI(ON) Inhibitor in Patients with KRAS-Mutant Solid Tumors on the Phase 1 Trial RMC-6236-001