近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。诺和（Novo）宣布每周一次注射的司美格鲁肽与依柯胰岛素复方制剂诺和杰在中国获批新适应症，进一步扩大了该药在2型糖尿病中的适用人群。罗氏（Roche）与大睿生物（Rona Therapeutics）达成最高11.6亿美元的合作协议，获得一款脂肪组织靶向小干扰RNA（siRNA）候选疗法的全球独家许可。Arrowhead Pharmaceuticals公布在研siRNA疗法ARO-MAPT的早期临床结果，皮下注射后脑脊液总tau蛋白水平平均最大降幅达到73%。本文将介绍其中部分重要进展，仅供读者参阅。

这些进展显示，多肽和寡核苷酸疗法的临床应用范围与研发方向正在不断拓展。作为医药创新的赋能者，药明康德为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。其中，药明康德药物代谢与药代动力学（DMPK）团队建立了系统化分析平台，支持寡核苷酸药物从早期研究到临床前阶段的连续研究需求。

诺和杰：司美格鲁肽组合在中国获批新适应症

诺和宣布，依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema，商品名：诺和杰）新增适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受口服降糖药治疗后血糖控制仍不佳的成人2型糖尿病患者。该药此前已于2026年3月在中国获批，用于既往接受基础胰岛素或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者。公司新闻稿指出，这是该药在全球首次获批用于口服降糖药治疗后人群。

诺和杰是一款每周皮下注射一次的固定比例复方制剂，由超长效基础胰岛素依柯胰岛素和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成。两种组分的作用机制相互补充，有助于改善血糖控制。

此次批准主要基于COMBINE 4研究结果。这是一项为期40周、随机、多中心、开放标签的3b期研究，共纳入485例既往接受口服降糖药治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，比较每周一次诺和杰与每日一次甘精胰岛素U100的疗效及安全性。第40周时，诺和杰组糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降3.32个百分点，甘精胰岛素U100组下降2.44个百分点，诺和杰组在降低HbA1c方面表现出统计学显著的优效性（p<0.001）。

ARO-MAPT：早期临床结果显示脑脊液tau蛋白水平降低73%

Arrowhead Pharmaceuticals公布了在研siRNA疗法ARO-MAPT的1/2a期临床试验中期结果。在健康志愿者中，皮下注射ARO-MAPT后，第105天脑脊液总tau蛋白水平的最大平均降幅达到73%，个体最大降幅达到85%。这一结果为通过皮下注射siRNA抑制中枢神经系统疾病相关基因表达提供了早期临床证据。

ARO-MAPT是一款靶向微管相关蛋白tau基因（MAPT）的在研siRNA疗法，旨在减少tau蛋白产生。Tau蛋白异常聚集与阿尔茨海默病及其他tau蛋白病密切相关。该药采用Arrowhead的TRiM递送平台，通过皮下注射，使siRNA跨越血脑屏障并递送至中枢神经系统。

在本次公布的健康志愿者数据中，2.1 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组均于第1、8和15天给药，第105天脑脊液总tau蛋白水平平均分别降低40%和69%。接受12.8 mg/kg剂量、于第1和15天给药的受试者，第105天平均降幅达到73%。第105天时，距离末次给药已过去90天，提示该药有望支持每3个月一次或间隔更长的给药方案。

目前，ARO-MAPT总体耐受性良好，多数治疗伴发不良事件为轻度。需要指出的是，本次数据来自健康志愿者，脑脊液tau蛋白水平降低尚不能直接证明药物能够改善阿尔茨海默病患者的认知功能或延缓疾病进展。

RYZ101：3期临床试验中期分析获得积极结果

百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）旗下RayzeBio开发的靶向放射性疗法RYZ101，在治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的3期ACTION-1研究的预设中期分析中取得积极结果。研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，与活性对照组相比，RYZ101在PFS方面实现具有统计学显著性和临床意义的改善。公司指出，这是首项公布积极结果的α粒子靶向放射性疗法3期临床试验。

ACTION-1是一项随机、活性对照3期研究，评估RYZ101治疗既往接受镥-177（Lu-177）放射性药物治疗后疾病进展，生长抑素受体阳性（SSTR+）GEP-NETs患者的疗效和安全性。受试者接受RYZ101治疗，或接受研究者选择的标准治疗，包括高剂量或高频率长效生长抑素类似物、依维莫司或舒尼替尼。

预设中期分析显示，RYZ101达到经盲态独立中心评估的PFS主要终点，且安全性结果与该药已知特征一致。完整结果预计将在未来医学会议上报告。研究参与者将继续按照方案接受治疗，并持续随访总生存期。

RYZ101由靶向SSTR的多肽配体与可发射α粒子的放射性同位素锕-225（Ac-225）结合而成，旨在通过靶向肿瘤细胞表面的生长抑素受体，将锕-225递送至肿瘤组织，并通过其释放的高能量、短射程α粒子杀伤肿瘤细胞。

布局脂肪靶向siRNA疗法，罗氏达成最高11.6亿美元合作

大睿生物宣布与罗氏达成全球独家许可协议，授权后者开发一款靶向激活素受体样激酶7（ALK7）的在研siRNA疗法，用于肥胖及代谢性疾病。根据协议，大睿生物将获得合计最高1亿美元的首付款及近期里程碑付款，并有资格获得最高10.6亿美元的后续开发、监管和商业化里程碑付款。

ALK7由ACVR1C基因编码，主要在脂肪细胞中表达，参与调控脂质储存、脂解和能量稳态。人类遗传学研究发现，ALK7活性降低与更有利的脂肪分布及代谢表型有关。通过将siRNA递送至脂肪细胞并抑制ALK7表达，有望减少内脏及其他异位脂肪沉积，同时保留瘦体重，有望为肥胖症治疗提供不同于传统肠促胰素药物的新策略。

该候选药物采用大睿生物专有的肝外siRNA递送平台，旨在克服寡核苷酸药物向脂肪组织递送的挑战。

Soufflé Therapeutics：完成1.35亿美元融资，推进肝外RNA疗法开发

Soufflé Therapeutics宣布完成1.35亿美元B轮融资，获得资金将支持公司三项主要寡核苷酸药物项目进入临床研究，并拓展针对其他细胞类型和组织的研发管线。

Soufflé开发的REMEDY（Receptor Mediated Delivery）平台旨在实现寡核苷酸药物向肝外特定细胞的递送。该平台通过识别能够介导细胞内吞的受体，设计相应的单克隆抗体或其他配体，帮助寡核苷酸药物进入目标细胞。

在研发管线方面，公司进展最快的项目针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD），旨在将寡核苷酸药物递送至横纹肌细胞。第二个项目靶向心肌细胞中的受磷蛋白（PLN）基因，拟用于治疗射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）。第三个项目则针对尚未披露的靶点，探索肌肉和代谢性疾病的治疗。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

在寡核苷酸药物快速发展的背景下，其复杂的化学修饰形式、多阶段代谢过程以及体内低暴露水平，使生物分析面临显著高于传统小分子的技术挑战。围绕这一需求，药明康德DMPK团队建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的系统化分析平台，用于寡核苷酸药物及其活性代谢产物的高灵敏检测与高分辨分离，支持从早期研究到临床前阶段的连续研究需求。LC-MS/MS结合液相色谱优异的分离能力与质谱检测的高选择性，可在复杂生物基质中实现对母体寡核苷酸及其代谢片段的精准定量与结构解析，为药代动力学与代谢机制研究提供关键数据基础。

针对寡核苷酸分子强亲水性、离子化效率受限以及易形成金属加合物等分析难点，药明康德通过优化样品前处理流程、离子对色谱体系及质谱参数设置，建立了适用于不同修饰类型寡核苷酸的分析策略，包括流动相组成调控与梯度洗脱优化，从而显著提升目标分子与代谢产物之间的分离度与检测灵敏度。同时，通过对多电荷离子信号的系统调控与方法学验证，团队能够在低浓度样品中保持良好的重复性与定量准确性，为PK、PD及安全性研究提供可靠数据支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究经验与标准化生物分析流程，药明康德可实现母药与活性代谢产物的同步检测与关联分析，帮助研发团队深入理解体内代谢转化路径与暴露特征，为核酸药物的结构优化与开发决策提供坚实的分析基础。