化疗是清除癌细胞的策略之一，但化疗在杀死快速分裂的肿瘤细胞的同时，也会伤害健康组织，带来脱发、恶心、免疫力下降等严重副作用。更棘手的是，肿瘤内部细胞组成复杂，部分癌细胞会逐渐对药物产生耐药性，导致治疗失效、肿瘤复发。

为了减少对全身正常组织的损伤，科学家们曾提出了一种“酶/前药”策略。这一策略会先将特定的酶送到肿瘤局部，再给患者服用无副作用的前药，让酶在肿瘤内部把前药转化为活性化疗药物，相当于把“制药工厂”搬到肿瘤里面。问题在于，如何让酶稳定地留在肿瘤中并持续发挥作用，一直是个难题。

近日，发表于《科学-转化医学》的一项研究提供了一种巧妙的解决方案。来自哥伦比亚大学的研究团队利用特定大肠杆菌天然趋向肿瘤的特性，将一种益生菌改造为能在肿瘤内部安营扎寨的“活体药物工厂”，在肿瘤内部直接生产化疗药物，同时激活免疫系统协同作战。

研究团队选用的大肠杆菌是一种改造过的益生菌株，它有一个特殊本领，能主动穿越组织，精准聚集并定植在实体肿瘤的核心区域。基于这一特点，研究团队在这株细菌中转入了产生胞嘧啶脱氨酶的能力，这种酶能在肿瘤内将无害的前药5-FC转化为活性化疗药物5-FU，直接在肿瘤内部发挥杀伤作用。

与此同时，细菌还被装上了一个“同步裂解回路”，当细菌在肿瘤内繁殖到一定密度后，会定期裂解，将携带的产物直接释放到肿瘤组织中。

除了这种特殊的化疗药物释放机制，研究团队还让细菌在肿瘤内同时生产两种免疫调节分子：一种是IL-15激动剂，负责激活肿瘤内部的T细胞和自然杀伤细胞等抗肿瘤免疫力量；另一种是靶向PD-L1的纳米抗体，专门阻断癌细胞用来躲避免疫系统攻击的“隐身信号”。这样一来，化疗、免疫激活和免疫检查点阻断三路协同，在肿瘤内部形成合力。

研究团队在结直肠癌和黑色素瘤两种小鼠模型中测试了这套系统。无论是直接向肿瘤内注射还是静脉给药，配合5-FC前药治疗后，改造后的细菌在肿瘤内部实现了三重打击：将前药转化为化疗药物杀伤癌细胞，释放免疫激活因子调动免疫细胞，同时解除癌细胞的免疫伪装。

结果显示，这种联合治疗不仅减缓了肿瘤的生长，还在结直肠癌模型中使约40%小鼠的肿瘤完全消退，并延长了两种模型中小鼠的生存期。

值得关注的是，治疗还激发了全身性的免疫反应，连远离治疗部位的未处理肿瘤也受到抑制。细菌在肿瘤内持续活动的过程中，帮助免疫系统“记住”了癌细胞的特征。小鼠90天后再次接触癌细胞时，仍能产生抵抗力。

研究者指出，酶/前药疗法虽然也能激活免疫，但同时也会引发补偿性的免疫抑制反应，削弱整体效果。而新策略在同时加入IL-15激动剂和PD-L1阻断等方法后，这种免疫抑制被有效遏制，抗肿瘤免疫占据了上风。这项研究表明，特定益生菌经过改造后可以作为一种整合化疗与免疫治疗的递送平台，如果未来能在人体试验中得到验证，有望为患者带来更精准、副作用更少的治疗选择。