9月16日，FDA药品审评与研究中心（CDER）发布《CDER 新药申请和生物制品许可申请首轮完全回应率： 2008–2024财年纵向分析》。报告称，CDER新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的首轮审评周期完全回应函（CRL）比例总体呈下降趋势：从2008财年受理队列的47%降至2024财年的约27%。

报告指出，2018-2020财年，该比例曾由22%升至37%，但此后回落至约27%。FDA将这一变化称为“反映了一种暂时性扰动”（appears to reflect a temporary perturbation），认为COVID-19疫情期间现场检查受限或无法开展等因素可能造成影响，但也表示仍需进一步分析波动原因。FDA指出，16年间每年CRL率存在波动，整体未显示持续、结构性上升。

统计口径不同，数据难以直接对照

FDA此次报告试图回应近年来有关CRL率上升的担忧，但其指标与行业媒体与数据库Pink Sheet既往统计的时间单位、分析范围和分母定义不同。Pink Sheet按日历年观察FDA当年对相关新药申请作出的审评决定，计算CRL在批准函和CRL等决定中的占比；据其分析，该占比由2014年的11%升至2024年的21%。

FDA以申请受理财年为基准，追踪每项原始NDA和BLA直至首轮审评行动，并以首轮审评周期收到CRL的申请数占该财年全部原始申请数的比例计算CRL率。在2014财年受理的118项原始申请中，25%在首轮审评中收到CRL；2024财年受理的117项申请中，这一比例约为27%。

申请受理与首次审评决定可跨年度，因此上述比例分别反映日历年内审评决定的构成，以及特定受理队列的首轮审评结果。

FDA指出，建立从申请受理到首轮监管行动的完整追踪数据集，需要结合数据来源、分析单位、纳入和排除标准及相关业务规则。部分未获批申请的信息未公开，基于公开资料的分析可能难以做到准确和完整。FDA报告也说明，其分析采用CDER内部的文件报告和监管跟踪系统（DARRTS）数据，并按国会报告所用规则对历史申请和监管行动进行统计。

“首轮审评周期”如何认定？

FDA在报告中将首轮审评CRL率定义为：某财年正式立卷的原始NDA和BLA中，首轮审评结果为CRL的申请数，占首轮审评结果为批准、暂时批准、CRL或立案后撤回申请总数的比例。首轮审评批准率则以首轮批准和暂时批准申请数占上述总数的比例计算。报告纳入已正式立案的原始NDA和BLA，包括立案后撤回的申请；拒绝受理、立案前撤回及仍在审评中的申请不纳入分析。对于撤回后重新提交的申请，PDUFA绩效报告将其作为首轮审评周期申请处理。

前FDA仿制药办公室代理副主任Bob Pollock表示，其对报告的相关说明仍感困惑。他认为，报告对于CRL如何发出、何时被认定为发生于首轮审评周期的说明较难理解；在其看来，NDA或BLA正式立卷后，如FDA作出的第一项行动为CRL，即可计为首轮审评周期CRL，与简化新药申请（ANDA）完成初次审评后的处理方式相似。Pollock同时表示，在阅读报告后，自己仍不清楚CDER如何界定和报告“首轮CRL”及“首轮审评批准”指标。

对于2018年以来的变化，FDA承认首轮审评周期CRL率一度上升，但认为该比例随后趋于平稳，并在近年回落，年度间变化未达到统计学显著性。Pink Sheet则指出，若聚焦2012年以来的数据，整体走势呈现出在一定区间内波动的特征，并非持续下降。相关讨论主要在于，这一变化是短期扰动，还是需持续关注的审评趋势。

BLA的CRL率仍在上升

不过，FDA所述的总体下降趋势并不适用于BLA。FDA指出，CDER原始BLA的首轮审评周期CRL率自2019财年以来上升，且这一增幅在含新活性成分的BLA（new BLA）中更为明显。2024财年受理队列中，NDA的首轮审评周期CRL率为25%，BLA则为36%。FDA还指出，CDER受理的BLA数量持续增加：PDUFA IV（2008-2012财年）期间平均每财年受理9项BLA，PDUFA V（2013-2017财年）期间升至14项，PDUFA VI（2018-2022财年）期间进一步升至22项。

此前，FDA药品质量办公室（OPQ）对2014-2024年CDER BLA的分析显示，CRL数量增加主要由生产设施缺陷所致。因此，FDA建议继续按产品类型监测CRL率，特别是BLA，并进一步研究造成相关波动的因素。

FDA还补充称，原始NDA/BLA在2008-2024财年的“当前批准率”（current approval rate）中位数约为77%，高于同期64%的首轮周期批准率。这一指标纳入了后续审评周期获得批准的申请，反映部分首轮审评收到CRL的申请，后续仍可获批。