近年来，以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的免疫治疗策略，为许多癌症患者带来了新的希望。这类治疗能够松开被肿瘤踩住的免疫“刹车”，重新激活免疫系统中的杀伤性T细胞并恢复T细胞的肿瘤攻击能力。

但遗憾的是，并非所有患者都能从这类治疗中获益，许多肿瘤会对治疗产生耐药性。其中一个关键原因，与一类数量庞大、功能复杂的免疫细胞——中性粒细胞有关。

中性粒细胞是免疫系统中的“快速反应部队”，在对抗细菌感染时，它们会迅速响应。然而，在肿瘤中它们的行为会呈现出两面性：有些中性粒细胞能够攻击肿瘤，而另一些则被肿瘤“策反”，反而抑制了免疫系统的杀伤功能，帮助肿瘤生长和扩散。

近日，一篇发表于Immunity的论文揭示了其中的原因。研究发现，肿瘤免疫治疗能够激活T细胞，并导致T细胞释放干扰素-γ。但干扰素-γ会反过来驱动肿瘤内的中性粒细胞转变为促肿瘤的表型，大量表达免疫抑制分子PD-L1。这一变化会使其抑制T细胞的抗肿瘤活性，导致治疗抵抗的发生。

研究中，作者首先构建了一批完全缺乏成熟中性粒细胞的小鼠，并在黑色素瘤和乳腺癌两种肿瘤模型中测试抗PD-1抗体的治疗效果。结果显示，在缺乏中性粒细胞的情况下，抗PD-1治疗对肿瘤生长的抑制效果显著增强。

进一步分析发现，这些小鼠的肿瘤中CD8+ T细胞数量明显增多，同时这些T细胞的激活标志物表达升高，而耗竭标志物的表达则显著下降。这表明，在生理状态下，中性粒细胞群体整体上对免疫治疗构成了抑制性作用。

随后，研究人员在普通肿瘤小鼠中追踪了免疫治疗过程中的中性粒细胞动态变化。他们发现，接受抗PD-1治疗后，肿瘤内的中性粒细胞虽然数量并未增加，但其表面标志物谱发生了系统性改变，总体呈现为一种“衰老”相关的表型特征。

与此同时，这些中性粒细胞表面PD-L1的表达水平显著上调，且这种上调仅发生在肿瘤局部，脾脏等外周器官的中性粒细胞并未出现类似变化。

分析显示，表达PD-L1的中性粒细胞显著富集了干扰素应答相关基因，其中干扰素-γ是这一系列事件的关键推手。当研究人员通过基因手段，让中性粒细胞无法接收干扰素-γ信号后，它们在免疫治疗过程中不再上调PD-L1，也不再转变为“衰老”的抑制性表型，反而维持了一种更成熟、更具抗肿瘤能力的状态。这些小鼠的免疫治疗效果同样得到了极大的增强。

此外，针对人类肿瘤患者样本的分析也显示出类似的机制。例如，接受抗PD-1免疫治疗后，患者肿瘤中的中性粒细胞同样是表达PD-L1最高的免疫细胞群体，并且其也指向了“衰老”和“抑制性”的状态。

这一发现为提升免疫治疗效果指明了新的方向。研究人员指出，将现有的抗PD-1疗法与阻断干扰素-γ信号的策略相结合，或许能有效地阻止中性粒细胞的负面作用，从而提高免疫治疗的疗效。