近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。礼来（Eli Lilly and Company）三重激素受体激动剂retatrutide用于治疗肥胖或超重成人的3期临床试验达到主要终点和关键次要终点。Parabilis Medicines公司与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）达成战略研究合作，将基于Parabilis的Helicon多肽平台发现并开发多个候选疗法，重点关注抗体-Helicon偶联物（AHC）。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

Retatrutide：公布3期临床试验数据

礼来宣布，其在研、每周一次给药的潜在“first-in-class”三重激素受体激动剂retatrutide的关键3期临床试验TRIUMPH-1取得了积极的顶线结果。该试验旨在评估retatrutide在患有肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症、但不伴糖尿病的成人中的疗效与安全性。Retatrutide可同时激活人体内葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受体。

此次公布的试验结果显示，在治疗80周时，所有剂量组均达到了主要终点和关键次要终点。接受9毫克和12毫克retatrutide治疗的受试者平均减重分别达到64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。而仅接受单次剂量递增的4毫克剂量组患者，其平均减重也达到了47.2磅（19.0%）。值得注意的是，12毫克剂量组中有65.3%的受试者BMI降至30以下，在第80周时脱离了肥胖范畴，其中包括37.5%的3级肥胖者（BMI≥40）。在一项针对基线BMI≥35受试者的预设盲法扩展研究中，持续接受12毫克retatrutide治疗至104周的受试者平均减重高达85.0磅（30.3%）。此外，该药在腰围、非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、收缩压和高敏C反应蛋白（hsCRP）等心血管风险因素上也显示出显著改善。安全性方面，整体不良事件类型与其他肠促胰素类药物一致。

针对“不可成药”靶点，再生元布局创新多肽疗法

Parabilis Medicines宣布与再生元达成战略研究合作，将基于Parabilis的Helicon多肽平台发现并开发多个候选疗法，重点关注抗体-Helicon偶联物。AHC是一类创新疗法，旨在靶向具有挑战性且长期以来被认为“不可成药”的靶点。Helicon是一类稳定化、具有细胞穿透性的α螺旋多肽，旨在结合细胞内蛋白靶点，包括不适合传统小分子结合的平坦蛋白表面。此次合作旨在探索Helicon作为独立疗法以及作为AHC组成部分的应用。该协议规定，双方将合作发现新的Helicon和AHC，随后由再生元负责推进其开发、制造和全球商业化。

传统抗体偶联药物通常利用抗体将药物载荷选择性递送至靶细胞内，从细胞内部诱导细胞死亡。此次合作设想的AHC基于相同的递送原理：将抗体介导的靶向细胞递送能力与Helicon载荷相结合，后者旨在选择性调控特定细胞内蛋白，包括一些长期以来被认为不可成药的蛋白。

根据协议条款，Parabilis将从再生元获得1.25亿美元，其中包括5000万美元预付款，以及再生元承诺在满足特定条件的情况下，在Parabilis下一轮股权融资中投资7500万美元。Parabilis还有资格获得与开发、监管和商业化里程碑相关的付款。该协议涵盖5个初始靶点，Parabilis有望获得总额最高约22亿美元的里程碑付款。根据协议条款，再生元可通过支付额外选择权付款推进更多靶点。

HTX-001：1期临床试验完成首个队列给药

HAYA Therapeutics公司宣布，其候选疗法HTX-001用于治疗非阻塞性肥厚型心肌病（nHCM）的1期临床试验已完成首个队列给药。该试验旨在评估HTX-001在健康受试者以及nHCM患者中的效果。HTX-001是一种靶向长链非编码RNA（lncRNA）的反义寡核苷酸疗法，它通过下调心脏应激特异性lncRNA——WISPER的表达来发挥作用。WISPER在肥厚型心肌病（包括nHCM）患者的心脏中会过度表达，是导致心肌纤维化的关键驱动因素。通过在心脏成纤维细胞中降低WISPER的表达，HTX-001能够促进这些病理性的纤维化细胞重新编程，使其恢复到健康的状态。临床前研究表明，HTX-001能减少病理性心肌纤维化并改善心脏功能。

一体化平台助力多肽疗法开发

在多肽药物快速发展的背景下，其易被蛋白酶降解、体内稳定性有限及组织间代谢差异显著等特点，使得系统化的DMPK研究成为推动候选分子成功转化的关键环节。围绕多肽分子的结构与体内行为特征，药明康德DMPK团队建立了覆盖体外性质评价、代谢稳定性研究及体内药代动力学分析的一体化研究体系，可在药物发现至IND申报阶段持续提供数据支持。基于多组织、多基质研究平台，团队能够在全血、血浆、溶酶体、肝肾S9、组织匀浆及模拟胃肠液等多种体系中开展稳定性与代谢研究，系统评估多肽在不同生理环境中的降解路径与清除机制，从而揭示结构修饰与暴露水平之间的关联关系。同时，通过整合肝细胞、微粒体及跨物种模型研究，可定量获得半衰期与固有清除率等关键参数，为种属选择与剂量预测提供依据。

依托对多肽在胃肠道、肝脏、肾脏及循环系统中代谢差异的系统研究经验，药明康德DMPK团队能够从机制层面解析多肽药物的ADME行为，并结合蛋白结合、渗透性及代谢产物鉴定研究，支持结构优化与递送策略设计。该平台已支持全球超过百项多肽研发项目，并贯穿筛选优化、候选确定及IND阶段研究流程，实现从早期机制理解到临床转化准备的连续赋能。通过跨学科协同与标准化研究流程，药明康德DMPK能力帮助客户降低多肽药物开发中的不确定性，加速候选分子向临床阶段推进，成为连接创新分子设计与可开发药物的重要支撑平台。

WuXi TIDES多肽发现平台提供文库筛选及定制合成服务，并为不同规模、纯度水平和修饰要求提供灵活的选择。2024年，平台为全球500多家客户提供多肽发现服务，交付了超41000个多肽，覆盖从毫克级到公斤级规模。发现平台支持线性长肽、环肽、修饰肽、聚乙二醇化肽、肽类似物等多种多肽分子的合成。