绝大部分结直肠癌为错配修复功能完整（pMMR）/微卫星稳定状态（MSS），对免疫治疗不敏感，这类患者仍缺少有效的治疗策略。

Cibisatamab是一种T细胞双特异性抗体，旨在同时靶向肿瘤细胞上表达的癌胚抗原（CEA）和T细胞上的CD3受体，从而触发T细胞激活、迁移和肿瘤杀伤。FAP-4-1BBL是一种靶向肿瘤的T细胞共刺激激动剂，其一端与肿瘤微环境中的成纤维细胞活化蛋白（FAP）相结合，另一端则携带着激活4-1BB共刺激受体的配体。这种双特异性抗体能够提供靶向肿瘤的T细胞激活方式，在具备更高激活T细胞活性能力的同时，降低毒副作用。既往临床前研究结果支持这一概念，即诸如cibisatamab这样的T细胞衔接器的抗肿瘤活性，可以被FAP-4-1BBL提供的空间限制性共刺激所增强。

近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表的一项研究发现，既往接受过至少2线治疗、病情进展的pMMR/MSS转移性结直肠癌患者，先使用奥妥珠单抗进行B细胞清除预处理后，联合应用cibisatamab与FAP-4-1BBL，安全性可控，并展现出具有希望的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为13.5%，疾病控制率（DCR）为50.0%。研究结果支持进一步开展后续研究，为这类结直肠癌患者治疗提供新选择。该研究结果也于2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告。

这是一项开放标签、多中心、1b期的剂量递增试验，纳入既往接受过至少2线治疗、病情进展的pMMR/MSS转移性结直肠癌患者52例。所有患者均接受了cibisatamab与FAP-4-1BBL联合治疗，并在治疗前使用奥妥珠单抗进行B细胞清除预处理。

结果显示，联合疗法的安全性可控，与T细胞衔接器相关疗法的已知特性一致。常见的治疗相关不良事件为疲劳、腹泻、发热等。细胞因子释放综合征大多数为1~2级，3级及以上仅占3.8%。

疗效方面，在全部52例疗效可评估的重度经治患者中，7例患者观察到部分缓解，ORR为13.5%（7/52），DCR为50.0%（26/52）。此外，在更高剂量每周给药组中，观察到了更优的缓解趋势和更长的治疗持续时间。

药效学分析则显示，治疗后患者外周血中免疫激活的标志物（如IFN-γ、可溶性CD25、可溶性4-1BB）显著升高，活化和增殖的CD8+ T细胞比例增加。肿瘤活检显示，瘤内CD8+T细胞以及增殖的CD8+Ki67+T细胞密度显著增加，部分患者肿瘤的免疫表型从“沙漠型”向“排斥型”或“炎症型”转变。

总之，本次研究结果提示，T细胞衔接器联合空间限制性共刺激这一组合策略具有可行性，为pMMR/MSS结直肠癌这类“冷肿瘤”治疗提供了新的治疗思路。