FDA于2月23日发布的合理机制（plausible mechanism）路径指南草案，成为局长Martin Makary任内首项转化为正式监管文本的政策。Makary通常倾向于在学术刊物或媒体上披露自己的构想，合理机制路径曾见于2025年11月的《新英格兰杂志》。

然而，这份指南在开启“个性化医疗”大门的同时，也因其在关键领域的模糊性，引发了学术界与行业的争议。

有人欢喜有人愁：症结之一是“批药”还是“批技术”

指南草案发布后，两家公司截然不同的反应颇具代表性。

Prime Medicine宣布重新启动一项此前放弃的基因编辑疗法。PM359是一款离体（ex vivo）Prime编辑的自体造血干细胞（HSC）产品，拟用于治疗慢性肉芽肿病。基于I/II期研究中前两名接受治疗患者的概念验证数据，公司正尝试与FDA就提交BLA的方案“达成最终一致”。公司此前曾因美国仅约50名患者携带目标突变且未接受过异体HSC移植，判定该产品不可行。

EveryONE Medicines则因资本路径关闭运营。该公司旨在搭建个性化定制药物平台，寻求FDA建立“工艺批准”（process approvals）路径，即对开展定制药物治疗的中心（treatment center）进行整体批准，而非要求每种疗法单独提交申请。然而指南草案延续了逐项新药临床试验申请（IND）的审评方式。尽管草案并非EveryONE Medicines关闭的直接原因，但一定程度影响了潜在投资者的决策。

Baby KJ们还在等：症结之二是个性化疗法怎么做CMC

2025年全球首例针对单一婴儿的个性化CRISPR基因编辑治疗成功实施，Baby KJ的案例曾在学界和业界造成轰动。

如今指南草案发布，该疗法的主要研究者Musunuru却发现满足新要求存在困难，“门开了，但开得不够大”。Musunuru曾希望FDA允许将小型I/II期研究作为加速批准或完全批准的审评基础。但FDA审评团队似乎要求个性化药物开发者达到与传统药物相同的高标准，这包括要求其按照通常适用于III期临床试验样品的严格水平开展生产和质量控制研究。

Musunuru认为这对任何学术团队或企业都是过高的要求。Danaher基因医学部门首席技术官Sadik Kassim指出，草案在化学、生产和控制（CMC）方面缺乏细节，属于“明显疏忽”。

前FDA局长发文，一针见血指出问题所在

3月底，前FDA局长Scott Gottlieb与CDER新药政策办公室联合创始人兼前主任Maarika Kimbrell在《JAMA Health Forum》发表评论，在肯定合理机制路径的开创性之外，对指南草案提出修改建议。

Gottlieb与Kimbrell注意到，FDA声称其将批准与锚定结构（如病毒载体或寡核苷酸）绑定的核心遗传治疗平台，并囊括遗传序列差异的变体（variant）。但FDA应明确这些遗传变异是归入单一批准还是视为独立药物。两人写道，“更清晰的定义，特别是关于序列长度、结构构型及其他设计特征的变量限制，将更明确地界定这些疗法的开发路径。”

关于疗效与安全性数据外推，Gottlieb与Kimbrell指出，FDA在评估不同人群和剂型证据时会进行数据外推，但当临床数据仅涵盖小规模患者群体（甚至仅包含一名儿童）时，该问题更为关键。最终指南应明确必须满足的共享分子机制、可比的载体生物学或重叠患者表型证据标准，帮助申办者将安全性和有效性数据从一个变体外推至另一个变体。

在CMC方面，作者认为指南草案尚未明确单人疗法是否需与多人疗法遵循相同水平的工艺验证、可比性数据和放行检测标准。FDA需在满足安全性、质量和纯度预期与为生产商提供“生产灵活性的实用路线图”之间寻求平衡。

两份新指南和一次研讨会：FDA努力“护航”合理机制路径

近日，CDER代理主任Tracy Beth Høeg在罕见疾病研讨会上称，FDA近期将发布两份基因治疗指南草案并举办一场研讨会，进一步阐明并推进“合理机制”开发框架。

第一份《利用下一代测序技术对人类基因治疗产品中的基因组编辑进行安全性评估》指南已于4月15日发布。该安全性指南旨在指导申办者采用标准化方法评估基因组编辑疗法安全性，包含非临床研究方面的测序策略、样本选择和分析参数等方面的具体建议。

第二份指南主题是指导申办者在基因组编辑产品开发中利用先验知识，已通过预算办公室审查，预计很快发布。

此外，FDA还计划联合宾夕法尼亚大学的研究人员举办一场联合研讨会，以收集行业意见，进一步推动该框架的落地实施。正是宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的医生使用定制化的CRISPR基因编辑疗法治疗Baby KJ。