作者：重庆医科大学附属第一医院骨科 沈皆亮
    骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身性骨代谢疾病。1994年世界卫生组织(WHO)将其定义为一种骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院(NIH)提出骨质疏松症是以骨强度下降，骨折风险增加为特征的骨骼系统基本，骨强度反应骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。
    正如其定义所言，骨质疏松性骨折的发生与骨强度下降有关，而骨强度是由骨密度和骨质量所决定。骨密度约决定骨强度的70%，若骨密度降低同时伴有其他危险因素则会增加骨折的危险性。因目前尚缺乏较为理想的骨强度直接测量方法，临床上应用双能X线吸收测定法(DXA)检测的骨密度作为诊断骨质疏松症的金标准。参照WHO推荐的争夺标准:骨密度低于同性别、同种族正常成人的骨峰值不足1个标准差属正常；低于1～2.5个标准差之间为骨量低下；降低程度等于或大于2.5个标准差为骨质疏松。骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松症。
    骨组织生物学特性的研究进展
    破骨细胞与骨吸收
    破骨细胞来源于造血干细胞，与单核细胞核巨噬细胞关系密切。核转录因子受体是破骨细胞形成的必须因子，主要通过诱导单核细胞产生持续性的钙振荡进而激活T细胞核因子1的基因转录和蛋白表达增加，进而促使单核细胞融合成为破骨细胞。其功能受骨保护素(OPG)反馈调节。破骨细胞表达RANK是RANKL唯一的受体，RANKL一旦与RANK结合就会刺激前体破骨细胞分化，活化为成熟的破骨细胞，导致骨吸收增加。而OPG可与膜受体RANK竞争性结合RANKL，但OPG对RANKL的竞争结合能力比RANK更强，从而阻断骨吸收信号的传递。此外src激酶在破骨细胞中高表达，其可以通过多条信号通路激活破骨细胞。Src基因突变的小鼠患有骨硬化病，因其破骨细胞缺乏完整的刷状缘。但有趣的是src基因敲除后并不会改变破骨细胞的数量，反而会提高成骨细胞的成骨活性。
    在骨吸收过程中，破骨细胞通过酸性物质与溶酶体蛋白酶，将细胞膜和骨基质之间的空隙作为再吸收间隙进行吸收。与此过程关系密切的酶主要是破骨细胞分泌的组织蛋白酶K(cathepsinK)。骨吸收过程中，酸性物质溶解羟基磷灰石，组织蛋白酶K将有机成分从骨基质中分离和降解，它是破骨细胞中表达量最高，溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收过程中的一个关键酶。
    成骨细胞与骨形成
    成骨细胞主要来源于间充质干细胞，其成骨的效率取决于其前体向成熟的成骨细胞转化的速率以及细胞的寿命。这一过程可以由维生素D和间断性的甲状旁腺激素刺激加强；而恰恰相反外源性的糖皮质激素和年龄因素将降低成骨细胞的活性。在破骨细胞形成的吸收塌陷区，成骨细胞可以重新分泌一层细胞外基质，包括I型胶原和多种非胶原蛋白，如骨钙蛋白、骨粘连蛋白、骨桥蛋白等。
    而维生素D、钙剂和磷酸盐可以保证该基质矿化。其基因突变与家族性低尿钙高血钙症和新生儿重症甲状旁腺机能亢进相关。甲状旁腺细胞表面的CaSR将细胞外钙浓度的变化转换为信号传导入胞内，引起一系列生理变化，最终维持钙浓度的稳定。当CaSR缺失时，这种信号传入被阻断，甲状旁腺增生分泌增加，甲状旁腺肥大，血PTH水平升高。骨骼系统是体内最大的钙离子储存库，也是CaSＲ分布最多的地方，成骨细胞、破骨细胞均有CaSR的表达。通过调节钙的沉积与释放而调节细胞外钙水平的平衡。已有实验证明，CaSR可调节成骨细胞骨形成过程中的关键步骤及软骨的分化与钙化。
    钙敏感受体(CaSR)是一种G蛋白偶联受体，于1993年首先由Brown等从牛的甲状旁腺中克隆而来，研究发现其通过调节甲状旁腺激素的分泌和肾钙重吸收，在细胞外钙磷代谢平衡和骨代谢方面起重要作用。在分子水平上，经典的Wnt/β-catenin信号通路是调节成骨细胞分化的重要机制。因此Wnt基因的抑制剂如dickkopf-1(Dkk-1)和硬化蛋白(sclerostin)是这一重要骨合成通路的负向调节剂。
    SemaPHorin-3A
    Hayashi和他的同事对骨保护素缺陷小鼠来源的成骨细胞调节培养基进行分馏，找到了一个全新
的抗骨质疏松靶点———SemaPHorin-3A。
    SemaPHorin-3A作为一种成骨细胞的分泌蛋白，它既能抑制破骨细胞的形成，又能促进成骨细胞的活性。其对骨吸收的抑制作用由Semaphorin-3A与神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1)相互结合介导，通过抑制免疫受体络氨酸激酶序基(ITAM)和ＲhoA信号途径预防ＲANKL诱导的破骨细胞分化；而其促进骨形成的作用由经典Wnt/β-连环蛋白信号途径的促进作用介导。
    肠道菌群影响骨代谢
    Sjogren等通过对无菌小鼠的饲养发现，与常规饲养的小鼠相比，其通过减少单位骨表面积上破骨细胞的数量从而增加了骨量，并且肠道内正常微生物聚集能使骨量快速正常化。无菌小鼠对破骨细胞介导的骨吸收抑制作用与骨中溶骨细胞因子TNF表达降低和骨髓中CD4+T细胞，CD11b+/GＲ1破骨前体细胞频率降低有关。另一项由Cho等开展的研究显示了相似的观点，对年轻小鼠早期进行抗生素治疗可改变肠道微生物组织，从而增加了小鼠的骨量。
    骨质疏松症治疗的新药
    抑制骨吸收的新药
    狄诺塞麦(Denosumab):狄诺塞麦是一种人类抗ＲANKL的单克隆抗体，以此抑制破骨细胞的分化。研究证实，狄诺塞麦能显著减少骨转换，使骨转换的水平低于绝经前的参考区间。在一项全球213个医学中心参与的FＲEEDOM临床试验中，研究者观察发现3年低落塞米治疗并没有对骨骼产生副作用。这些研究被延长了10年，这应该足够能解决长期安全性问题。在另一项研究中(对象是有高骨折分享的绝经期后妇女)，已经证明狄诺塞麦能够有效减少高风险子群的椎骨和髋骨骨折的新发病例。
    FREEDOM临床试验中，共纳入7808名女性，一个有一个危险因素(包括多椎体骨折，年龄≥75岁和/或女性股骨颈部骨密度T-score≤－2.5)的子群在这之后被分析。在所有三个组中，狄诺塞麦都显著减少了骨折的风险，到了与低风险患者相一致的程度。所以，对于有不同程度骨折风险的患者，狄诺塞麦都具有一致的抗骨折效用。有趣地是，研究者在高风险组中观察到更高的绝对风险，但同时其诱导的风险降低程度也是最显著的。
    奥达卡替(Odanacatib):奥达卡替抑制骨吸收的效用不是通过拮抗破骨细胞的分化而是拮抗其功能实现的，其机制是抑制了组织蛋白酶K。组织蛋白酶K是一种酶类，破骨细胞应用它来降解稠密的胶原蛋白。在一项2年Ⅱ期临床试验报道之后，Eisman等又在2011年报道了一项1年扩展研究的结果。绝经后妇女连续服用50mg奥达卡替(每周口服1次，持续3年)能使脊柱和髋部的骨密度相比基础值和2年值有显著的增加。
    骨吸收标志物仍然被抑制，但是骨形成标志物骨碱性磷酸酶(BALP)相比基础值没有改变，这个特征是这种治疗用药方式与其他抗骨吸收疗法(包括双膦酸盐和狄诺塞麦)的不同之处。为肯定组织蛋白酶K抑制剂的这种独特性能，Eastell等证实，另一种抑制剂(ONO-5334)也可以显著增加腰椎骨、全髋关节和股骨颈的骨密度(绝经后妇女每日服用一次ONO-5334，持续12个月)。这些研究暗示，组织蛋白酶K抑制剂不会减少破骨细胞的分化，但是可以在维持成骨细胞活动的同时减少破骨细胞活动，这能够有效地增加骨密度。有趣地是，这种疗法相比双膦酸盐或者狄诺塞麦对骨转换的副作用更少。
    塞卡替尼(Saracatinib):塞卡替尼作为src激酶抑制剂从而抑制破骨细胞的活性。在一项纳入59位健康年轻男性的I期临床试验中，塞卡替尼呈剂量依赖性的降低了实验组患者血清中I型胶原C末端肽(CTX)与尿液中I型胶原N末端肽的含量，25d后检测结果显示分别降低了88%和67%。但实验组中骨形成标志物的含量与对照组相比并无明显改变；两个组的副作用比较也无显著差异，其中实验组中皮疹(30%VS6%)与稀便(24%VS0%)的症状更为普遍些。
    促进骨形成的新药
    钙阻滞剂药物(MK-5442):钙阻滞剂药物是一类新型的促骨形成药物，它通过拮抗钙敏感受体、模拟低钙血症，从而激发PTH的短脉冲释放。从理论上而言高振幅的PTH脉冲快速正常化可转变产生具有促骨合成的作用，但该类药物有可能会导致PTH的持续释放，从而引起原发性的甲状旁腺激素功能亢进。
    人类硬化蛋白单克隆抗体(AMG785):2011年关于AMG785的第一项临床实验已经展开，试验对象为健康男性和绝经后妇女。在这项一期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，72名健康的个体接受了单次皮下或静脉注射，注射物为剂量渐升的抗体，研究者随后对他们进行了最长85d的随访。结果显示，不仅骨形成标志物的水平呈剂量依赖的增加，骨吸收的标志物水平也有下降。
    尽管研究持续时间短，但是可以检测到脊柱和髋关节的骨密度分别增加达5%和3%。在这项短期研究中，AMG785展现了它较好的临床安全性与耐受性。当然有6名患者产生了抗AMG785的抗体，并在两名个体中进行了中和。尽管如此，该药物依旧引人注目，不仅因为它的效用，更在于它的作用机理(可能既促进骨形成又抑制骨吸收)。Ⅱ期临床试验已经完成，毫无疑问这会在来年为这项研发项目带来更多数据。长远来看，骨骼过度增长引起骨孔关闭的风险以及这种疗法的潜在致癌性，都值得细细地研究。
    随着对骨质疏松症发病机制的深入了解，已经有多种极具潜力的新治疗药物研发成功，并且进入临床试验阶段。它们较之于双膦酸盐等药物的临床效果及安全性还需要长期监测。期待骨质疏松症治疗新的进展。